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A século atrás, a sífilis era uma grande ameaça à saúde pública na Europa. Mas nos anos 20, esta situação melhorou drasticamente com a introdução bem sucedida dos primeiros medicamentos antibacterianos para combater a doença. Estas terapias resultaram da investigação de Paul Ehrlich (Informação suplementar S1 (caixa)), que também recebeu o Prémio Nobel (com Elie Metchnikoff) há 100 anos, em reconhecimento do seu trabalho sobre imunidade. Em vista deste centenário, e da actual estagnação nos tubos antibacterianos, parece oportuno reflectir sobre as contribuições revolucionárias de Ehrlich para o nascimento da quimioterapia (ver Ref. 1 para mais leitura).
A carreira de investigação de Ehrlich começou com a coloração selectiva das células com corantes, o que lhe permitiu identificar os mastócitos e os diferentes tipos de granulócitos. Tais estudos o levaram a formular o conceito de moléculas que se ligam especificamente aos receptores celulares; como uma chave que só pode abrir a fechadura para a qual foi feita. Na adorada terminologia latina de Ehrlich: Corpora non agunt nisi fixata (os agentes só funcionam quando estão ligados). O princípio da chave-bloqueio levou à teoria da formação de anticorpos em cadeia lateral, que se tornou uma pedra angular da nova disciplina emergente da imunologia, como reconhecido pelo Prêmio Nobel.
Então, Ehrlich decidiu revisitar pequenas moléculas, agora com o objetivo de encontrar uma bala mágica ou therapia sterilisans magna (grande terapia de esterilização) para matar patógenos microbianos. Durante seu trabalho com corantes, Ehrlich havia testado os efeitos do azul de metileno no plasmodia da malária, e assim ele primeiro procurou por medicamentos contra parasitas. Juntamente com seu pós-doutorado, Shiga, ele escolheu os tripanossomos africanos como alvo e o tripanossomo vermelho como droga, e logo estabeleceu a prova de princípio em 1904. Ele também notou o primeiro exemplo do surgimento de resistência à quimioterapia.
Ehrlich em seguida voltou sua atenção para o atoxil, um composto arsênico que já havia sido usado para o tratamento da doença do sono na África, que infelizmente tinha a cegueira como um efeito colateral intolerável. Ehrlich, entretanto, reconheceu o potencial de modificações químicas do atoxil para melhorar sua segurança.
Schaudinn e Hoffmann tinham identificado o agente etiológico da sífilis, agora conhecido como Treponema pallidum, em 1905, e, mais importante, Uhlenhuth e Salmon tinham relatado anteriormente que o atoxil não só é ativo contra os tripanossomos, mas também contra os espiroquetas das aves. Ehrlich orientou químicos especialistas do Instituto Georg-Speyer-Haus em Frankfurt para sintetizar os derivados do atoxil para testes em um sistema de alto rendimento para triagem de antimicrobianos e efeitos colaterais indesejáveis no Instituto de Terapia Experimental adjacente, que ele também encabeçou (Informação suplementar S2 (caixa)). A triagem de derivados até a 606ª preparação foi feita em ratos infectados com tripanossomos, e como esta triagem revelou alta atividade, o composto 606 foi testado contra espiroquetas de aves. Ele proporcionou uma cura rápida, e assim Ehrlich voltou-se para o seu alvo final: T. pallidum.
Pouco antes da descoberta do composto 606, Uhlenhuth tinha adaptado o T. pallidum para fornecer um modelo de coelho, no qual o composto 606 acabou por ser altamente eficaz. O primeiro ensaio clínico de 50 pacientes com sífilis em estágio tardio usando salvarsan (como Ehrlich tinha nomeado composto 606) foi realizado em 1909, e terminou com um resultado positivo impressionante.
No entanto, como salvarsan tornou-se mais amplamente utilizado, os efeitos colaterais tornaram-se mais frequentemente relatados, e Ehrlich sofreu um período de acusações humilhantes. Sem se deter, ele analisou a origem dos efeitos colaterais e descobriu que a droga foi rapidamente degradada a produtos tóxicos quando dissolvida em água impura sem basificação ou quando a solução terapêutica foi deixada no ar. Para resolver estas deficiências, Ehrlich dirigiu a modificação química de salvarsan para produzir um análogo solúvel em água que não requeria basificação, mas mantinha sua alta atividade terapêutica. Depois de outros 300 derivados terem sido feitos, em 1912, o composto 914 (neosalvarsan) provou ser seguro e ativo – a missão foi cumprida.
Ehrlich teve a sorte de ter à sua disposição um instituto com químicos de ponta e um instituto equipado para testes em animais de alto rendimento. Além disso, existia uma estreita relação com a Hoechst Company, que licenciou imediatamente as patentes dos medicamentos e os produziu em grandes quantidades para uso clínico. Assim, a tradução da sua pesquisa para um medicamento foi rapidamente alcançada. Tais parcerias público-privadas poderiam ajudar a acelerar o desenvolvimento de medicamentos antiinfecciosos hoje, uma necessidade urgente se quisermos evitar o risco de cair novamente nos tempos pré-antibióticos de Ehrlich.