Patanase Spray Nasal

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Olopatadina é um antagonista da histamina H1 -receptor. A atividade anti-histamínica da olopatadina tem sido documentada em tecidos isolados, modelos animais e humanos.

Farmacodinâmica

Efeitos cardíacos

Em um estudo de segurança cardiovascular controlado por placebo, 32 voluntários saudáveis receberam 20 mg de solução oral de olopatadina duas vezes ao dia durante 14 dias (dose diária 8 vezes maior do que a dose nasal diária recomendada). O tema QTcF (QT corrigido pelo método de correção de frequência cardíaca da Fridericia)mudança da linha de base foi -2,7 msec e -3,8 msec para olopatadina, e placebo, respectivamente. Neste estudo, 8 sujeitos tratados com olopatadina tiveram uma mudança de QTcF da linha de base de 30 – 60 msec, 1 sujeito teve uma mudança de QTcF da linha de base maior que 60 msec, e nenhum sujeito teve valores de QTcF maiores que 500 msec. Oito sujeitos tratados com placebo tiveram uma mudança de QTcF da linha de base de 30 – 60msec, nenhum sujeito teve uma mudança de QTcF da linha de base maior que 60 msec, e nenhum sujeito teve valores de QTcF maiores que 500 msec. Em um estudo de 12 meses em 429 pacientes com rinite alérgicaperene tratados com o spray nasal PATANASE Nasal Spray 2 duas vezes ao dia, não foram observadas evidências de qualquer efeito do prolongamento do QT do cloridrato de olopatadina.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da olopatadina foram estudadas após a administração pela via nasal, oral, intravenosa e tópica ocular. A olopatadina exibiu farmacocinética linear através das vias estudadas em uma grande faixa de dose.

Absorção

Subjectos saudáveis: A olopatadina foi absorvida com concentrações plasmáticas de pico individuais observadas entre 30 minutos e 1 hora após a administração intranasal duas vezes por dia do PATANASE Nasal Spray. A média (± DP) do pico de concentração plasmática estável (Cmax) de olopatadina foi de 16,0 ± 8,99ng/mL. A exposição sistêmica como indexada por área sob a curva (AUC0-12) foi em média66,0 ± 26,8 ng-h/mL. A biodisponibilidade média absoluta da intranasalolopatadina é de 57%. A taxa média de acumulação após a administração múltipla de intranasaladministração de PATANASE Nasal Spray foi de cerca de 1,3,

Pacientes com Rinite Alérgica Sazonal (SAR): A exposição sistémica da olopatadina em doentes com SAR após duas intranasaladministração diária do PATANASE Nasal Spray nasal foi comparável à observada em indivíduos saudáveis. A olopatadina foi absorvida com o pico de concentração plasmática servido entre 15 minutos e 2 horas. A média de Cmax estável foi de 23,3 ± 6,2ng/mL e AUC0-12 de 78,0 ± 13,9 ng-h/mL.

Distribuição

A ligação protéica da olopatadina foi moderada atapproximadamente 55% em soro humano, e independente da concentração da droga na faixa de 0,1 a 1000 ng/mL. A olopatadina foi ligada predominantemente à albumina humana.

Metabolismo

Olopatadina não é extensivamente metabolizada. Com base nos perfis plasmametabolitos após a administração oral da olopatadina, pelo menos seis metabolitos menores circulam no plasma humano. A olopatadina é responsável por 77% do pico de radioatividade total do plasma e os allmetabolitos totalizaram < 6% combinados. Dois desses metabolitos foram identificados através do óxido N-olopatadina e N-desmetil olopatadina. Estudos in vitro com o citocromo P450 isoenzimas (CYP) e flavino-contido com flavino-monooxygenases (FMO), a formação de N-desmetil olopatadina (Ml) foi catalisada principalmente pelo CYP3A4, enquanto o N-óxido de olopatadina (M3) foi catalisado principalmente pelo FMO1 e FMO3. A olopatadina em concentrações de até 33.900 ng/mL não inibiu o metabolismo in vitro de substratos específicos para CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. O potencial da olopatadina e dos seus metabolitos para actuar como indutores de enzimas de CYP não foi avaliado.

Eliminação

A meia-vida de eliminação de plasma da olopatadina é de 8 a 12 horas. A olopatadina é eliminada principalmente através da excreção urinária. Aproximadamente 70% de uma dose oral de cloridrato de olopatadina foi recuperada na urina com 17% nas fezes. Do material relacionado à droga recuperada nas primeiras 24 horas na urina, 86% foi inalterado com o equilíbrio composto por N-óxido de olopatadina e N-desmetil olopatadina.

População Especial

Imparidade Hepática: Nenhum estudo farmacocinético específico examinando o efeito da deficiência hepática foi realizado. Uma vez que o metabolismo daolopatadina é uma pequena via de eliminação, não se justifica nenhum ajuste do regime de dosagem do PATANASE Nasal Spray em pacientes com hepaticimetria.

Imparidade renal: Os valores médios de Cmax forolopatadina após doses intranasais únicas não foram marcadamente diferentes entre indivíduos saudáveis (18,1 ng/mL) e pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave (faixa de 15,5 a 21,6 ng/mL). AUC0-12 plasmática média foi duas vezes maior em pacientes com comprometimento grave (clearance de creatinina < 30mL/min/1,73 m²). Nesses pacientes, os picos de concentração plasmática de estado estacionário daolopatadina são aproximadamente 10 vezes menores do que aqueles observados após doses orais maiores de 20mg, duas vezes ao dia, que foram bem toleradas. Esses achados indicam que nenhum ajuste do regime de dosagem do PATANASE Nasal Spray é justificado em pacientes com comprometimento renal.

Gênero: A exposição média sistêmica (Cmax e AUC0-12) em pacientes com SAR do sexo feminino após a administração múltipla de olopatadina foi 40% e 27% maior, respectivamente, do que aqueles valores observados em pacientes com SAR do sexo masculino.

Raça: Os efeitos da raça na olopatadinefarmacocinética não foram adequadamente investigados.

Idade: Pacientes pediátricos dos 6 aos 11 anos de idade:A farmacocinética sistêmica da olopatadina, óxido N-olopatadina e Ndesmethyl olopatadine em pacientes dos 6 aos 11 anos de idade foram caracterizados utilizando dados de 42 pacientes pediátricos administrados PATANASE Nasal Spray, um por narina duas vezes ao dia por um mínimo de 14 dias. A média Cmax (15,4 ±7,3 ng/mL) de olopatadina foi aproximadamente 2 vezes menor do que a observada em adultos (78,0 ± 13,9 ng-h/mL). O Cmax e AUC0-12 de óxido de N-olopatadina foram comparáveis com o observado em adultos. A Cmax e a AUC0-12 de N-desmetil olopatadina são aproximadamente 18% e 37% maiores do que a observada em adultos, respectivamente.

Pacientes Pediátricos 2 a 5 Anos de Idade: A farmacocinética sistêmica da olopatadina, N-óxido de olopatadina e N-desmetilolopatadina foi caracterizada por métodos farmacocinéticos populacionais aplicados a dados escassos (aproximadamente 5 amostras por paciente) obtidos de 66 pacientes pediátricos (2 a menos de 6 anos de idade) administrados a metade da dose recomendada (1 spray por narina) de PATANASE Nasal Spray duas vezes ao dia por um período mínimo de 14 dias. A média de Cmax e AUC0-12 de olopatadina foi de 13,4 ± 4,6ng/mL e 75,0± 26,4 ng*hr/mL, respectivamente. As médias Cmax e AUC0-12 de N-óxido de colopatadina e Ndesmetil olopatadina foram semelhantes às dos pacientes6 aos 11 anos de idade.

Estudos de Interação com Drogas

As interações com inibidores das enzimas hepáticas não são antecipadas porque a olopatadina é eliminada predominantemente por excreção renal.A olopatadina não inibiu o metabolismo in vitro de substratos específicos paraCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Com base nestes dados, não são esperadas interações medicamentosas envolvendo inibição de P450. Devido à ligação modesta de proteínas de olopatadina (55%), também não são esperadas interacções medicamentosas através do deslocamento de proteínas plasmáticas.

Animal Toxicologia

Estudos de Toxicologia Reprodutiva

Olopatadina não foi teratogênica em coelhos e ratos em doses orais de até 400 ou 600 mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 1.400 e 1.000 vezes o MRHD para adultos em base mg/m², respectivamente). Entretanto, foi observada adecrease no número de fetos vivos em coelhos na dose oralolopatadina de 25 mg/kg (aproximadamente 88 vezes o MRHD para adultos na base de amg/m²) e acima, e em ratos na dose oral de 60 mg/kg (aproximadamente 100 vezes o MRHD para adultos na base de mg/m²) e acima. Em ratos, a viabilidade e o peso corporal dos filhotes foram reduzidos no 4º dia pós-parto nas doses orais de 60 mg/kg (aproximadamente 100 vezes o MRHD para adultos na base de mg/m²) e acima, mas nenhum efeito sobre a viabilidade foi observado na dose de 20 mg/kg (aproximadamente 35 vezes o MRHD para adultos na base de mg/m²).

Estudos Clínicos

Pacientes Adultos e Adolescentes com 12 Anos e Idosos

A eficácia e segurança do PATANASE Nasal Spray foram avaliadas em três ensaios clínicos aleatórios, duplo-cegos, grupo paralelo, multicêntricos, placebo (spray nasal veicular), com duração de 2 semanas, em pacientes inadaptados e adolescentes com 12 anos ou mais, com sintomas de rinite alérgica sazonal. Os três ensaios clínicos foram realizados nos Estados Unidos e incluíram 1.598 pacientes (556 homens e 1.042 mulheres) com 12 anos de idade ou mais. Nesses três testes, 587 pacientes foram tratados com o spray nasal PATANASE 0,6%, 418 pacientes foram tratados com o spray nasal PATANASE 0,4% e 593 pacientes foram tratados com spray nasal veicular. A avaliação da eficácia foi baseada no registro de 4 sintomas nasais individuais (congestão nasal, rinorréia, coceira nasal e espirros) em uma escala de gravidade categórica de 0 a 3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = grave) como reflexo ou espirros instantâneos. A pontuação reflexiva exigiu que os pacientes registrassem a gravidade dos sintomas nas 12 horas anteriores; a pontuação instantânea exigiu que os pacientes registrassem a gravidade dos sintomas no momento do registro. O desfecho primário de eficácia foi a diferença do placebo na mudança percentual em relação à linha de base na média do escore total de sintomas nasais reflexivos da manhã e da noite (rTNSS), em média, para o período de tratamento de 2 semanas. Em todos os 3 ensaios, os pacientes tratados com o spray nasal PATANASE, dois sprays por narina, duas vezes por dia, apresentam diminuições significativamente maiores na EIRTNSS em comparação com o spray veicular. Os resultados para o rTNSS de dois ensaios representativos são mostrados na tabela 3.

Tabela 3: Nota média do Sintoma Nasal Total Refletivo(EIRTNSS) em Pacientes Adultos e Adolescentes com Rinite Alérgica Sazonal

	Tratamento	>N	Baseline	Alterar da Baseline	Diferença de Placebo
					Estimativa	95% CI	p-valor
Estudo 1	PATANASE Nasal Spray 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Nasal Spray 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0,26)	0,0023
	Veículo Spray nasal	191	8,75	-2,67
Estudo 2	PATANASE Nasal Spray 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE Nasal Spray Nasal 0.4%	228	9,26	-2,63	-0,72	(-1,11, -0,33)	0,0003
	Pulverização nasal para veículos	223	9.07	-1.92

Olhos irritados e olhos lacrimejantes foram avaliados como pontos secundários mas a vermelhidão ocular não foi avaliada. Em dois estudos, os pacientes tratados com o spray nasal PATANASE tiveram diminuições significativamente maiores nos escores de sintomas reflexivos para olhos irritados e olhos lacrimejantes, em comparação ao spray nasal veicular.

Nos ensaios de 2 semanas de alergia sazonal, o início da ação também foi avaliado através de avaliações instantâneas do SSTN, duas vezes por dia, após a primeira dose de medicação em estudo. Nesses ensaios, o início da ação foi observado após 1 dia de dosagem. Nesses estudos, pacientes com rinite alérgica sazonal foram expostos a altos níveis de pólen na unidade de exposição ambiental e, em seguida, tratados com o spray nasal PATANASE ou o spray nasal veicular, dois sprays em cada narina, após os quais relataram seus sintomas de alergia de hora em hora, como sendo os núcleos instantâneos durante as 12 horas seguintes. PATANASE Nasal Spray nasal 0,6% foi encontrado com um início de ação de 30 minutos após a dosagem na unidade de exposição ambiental.

Pacientes pediátricos de 6 a 11 anos de idade

Existiram 3 ensaios clínicos de 2 semanas de duração com spray nasal de olopatadina em pacientes de 6 a 11 anos de idade com rinite alérgica sazonal. A eficácia do spray nasal de Patanase foi avaliada em 2 dos 3 ensaios. Um dos 2 ensaios que mostrou eficácia foi um ensaio clínico controlado por um grupo arandomizado, duplo cego, paralelo, multicêntrico, placebo (spray nasal veicular) de 2 semanas de duração, incluindo 1.188 crianças de 6 a < 12 anos com rinite alérgica sazonal. A avaliação da eficácia foi baseada no registro de 4 sintomas nasais individuais (ingestão nasal, rinorréia, coceira nasal e espirros) em uma escala de 0 a 3 categorias (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = grave) como escores refletivos ou instantâneos. A pontuação reflexiva capturou a gravidade dos sintomas nas 12 horas anteriores; a pontuação instantânea capturou a gravidade dos sintomas no momento do registro. O desfecho primário de eficácia foi a diferença de placebo na mudança percentual em relação à linha de base na média de sintoma nasal total refletido de manhã e à noite (rTNSS) relatada para o período de tratamento de 2 semanas. Os pacientes tratados com o spray nasal PATANASE, 1 ou 2 sprays por narina duas vezes ao dia, tiveram diminuições estatisticamente maiores no rTNSS em comparação com o spray nasal veicular.

Tabela 4: Média de Sintomas Refletivos do Sintoma TotalNasal (RTNSS) em Pacientes Pediátricos 6-11 Anos de Idade com Rinite Alérgica Sazonal

Tratamento	N	Baseline	Mudança da Baseline	Diferença de Placebo
				Estimativa	95% CI	p-valor
PATANASE Nasal Spray 0.6%, 1 spray por narina duas vezes ao dia	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	>0.0015
Veículo Spray nasal, 1 spray por narina duas vezes ao dia	294	9.09	-1.7

Olhos irritados e olhos lacrimejantes foram avaliados como parâmetros secundários no mesmo estudo, mas a vermelhidão ocular foi avaliada. Pacientes tratados com o spray nasal PATANASE tiveram uma redução significativamente maior nos escores de sintomas reflexivos para olhos irritados e olhos lacrimejantes, em comparação com o spray nasal veicular.