Pacientes Idosos com Tumores Neuroendócrinos Metástáticos Não São Tratados e Têm Menor Sobrevivência: O Estudo LyREMeNET

Abstract

Introdução: A incidência de tumores neuroendócrinos (NETs) está aumentando, especialmente em pacientes idosos. A população idosa com câncer apresenta desafios consideráveis, mas pouco se sabe sobre as características, padrões de tratamento e resultados dos pacientes com redes metastáticas (mNET). Métodos: O estudo Lyon Real Life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors study (LyREMeNET, NCT03863106) incluiu pacientes consecutivos com mNET, diagnosticados entre janeiro de 1990 e dezembro de 2017. Os critérios de exclusão foram NET não metastáticos, carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado e neoplasias mistas neuroendócrinas-noneuroendócrinas. O objetivo deste estudo foi comparar pacientes ≥70 com pacientes <70 anos de idade. Resultados: Foram incluídos 866 pacientes, sendo 198 (23%) ≥70 anos de idade. Não houve diferença significativa nas características, exceto que pacientes idosos apresentavam metástases sincrônicas com maior freqüência. Os pacientes idosos receberam significativamente menos tratamentos (mediana de 2,0 vs. 3,0 linhas, respectivamente, p < 0,0001), foram significativamente menos frequentemente tratados por quimioterapia (32 vs. 54%), terapia direccionada (16 vs. 30%), terapia de radionuclídeos receptores de peptídeos (5 vs. 16%), e foram significativamente menos frequentemente submetidos a intervenções locorregionais. A sobrevida global mediana foi significativamente menor em pacientes idosos (5,2 vs. 9,6 anos). A causa mais frequente de morte esteve relacionada com a progressão da doença (71%). A análise multivariada constatou que, após ajuste para localização do tumor, grau do tumor e número de locais metastáticos, a idade permaneceu significativamente associada à sobrevida global (FC 1,66, IC 95% 1,26-2,18), indicando uma sobrevida mais baixa em pacientes ≥70 anos de idade em comparação com pacientes mais jovens (p = 0,0003). Conclusão: Os pacientes ≥70 anos de idade têm pior sobrevida, morrem frequentemente da doença e são subtratados em comparação com pacientes mais jovens.

© 2019 S. Karger AG, Basiléia

Introdução

Tumores neuroendócrinos (NETs) são raros e incluem um grupo heterogêneo de neoplasias derivadas do trato gastrointestinal, do pâncreas e do pulmão. Sua incidência está aumentando e, curiosamente, o aumento mais importante foi observado na população com idade >65 anos, entre os quais a incidência é estimada em 25,3 por 100.000 pessoas-ano. A idade média dos pacientes no momento do diagnóstico é 63,0 anos , e um registro europeu relatou em 2010 que cerca de 25% dos pacientes NETs tinham >75 anos de idade . Além disso, resultados recentes do programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) e de um estudo baseado na população norueguesa sobre a população NET mostraram que a mediana de sobrevivência global (OS) diminuiu com a idade, mas o tipo de morte não foi relatado . Entretanto, não sabemos se os pacientes morrem em conseqüência da progressão da doença (tratamento subótimo ou doença mais agressiva) ou devido a comorbidades.

A população de câncer mais velha é heterogênea e apresenta desafios consideráveis em relação ao tratamento do câncer que estão relacionados a comorbidades, fragilidade e status funcional. Por exemplo, pacientes mais idosos com fragilidades, um estado de vulnerabilidade, estão em risco aumentado de intolerância à quimioterapia, complicações pós-operatórias e mortalidade. A relação risco/benefício, portanto, precisa ser cuidadosamente explorada a fim de personalizar a estratégia de cuidados ideais. Por um lado, o tratamento excessivo deve ser evitado em idosos, pois é provável que isso resulte em aumento de toxicidade e deterioração da qualidade de vida, mas, por outro lado, é essencial não subtratá-lo, pois isso poderia levar à perda de chance em termos de prognóstico. A literatura atual indica que os pacientes idosos com câncer tendem a ter um diagnóstico tardio e, mais frequentemente, uma investigação incompleta, mas também, mais frequentemente, um tratamento subótimo, especialmente no que diz respeito à quimioterapia. Outro aspecto a considerar é que os pacientes idosos não são especificamente analisados em ensaios clínicos oncológicos . Por exemplo, nos principais estudos da fase III das redes, nenhum avaliou especificamente o subgrupo de idosos ≥70 anos de idade, embora 26% dos pacientes incluídos no estudo ≥65 anos de idade no estudo que investiga o sunitinib em redes pancreáticas, assim como 47% no estudo RADIANT-4 que investiga o everolimus, e 25% dos incluídos no estudo PROMID que investiga o octreotídeo tinham mais de 68 anos de idade . Estes estudos avaliaram diferentes subgrupos de idade para sobrevivência sem progressão, mas não há dados específicos sobre o subgrupo de idosos. Em consequência, a generalização e aplicabilidade destes principais estudos à população idosa permanece incerta, bem como a estratégia de gestão óptima a adoptar nesta população frágil.

Desenhamos, portanto, um estudo observacional, o Lyon Real Life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors study (LyREMeNET), para comparar as características clínicas, padrões de tratamento, sobrevida, causas de morte e fatores prognósticos das redes gastrenteropancreáticas e pulmonares metastáticas entre pacientes ≥70 anos de idade e aqueles <70 anos de idade.

Patientes e Métodos

Patientes com redes metastáticas (mNETs) foram selecionados retrospectivamente da base de dados de neoplasias neuroendócrinas do Hospices Civils de Lyon (Lyon, França), um centro de excelência da Sociedade Européia de Tumores NeuroEndócrinos (ENETS). Este estudo incluiu pacientes com diagnóstico de mNETs, seja síncrona ou metástase metacrônica, realizado entre 1 de janeiro de 1990 e 31 de dezembro de 2017, e atendidos pelo menos uma vez nos Hospices Civils de Lyon. Os critérios de exclusão foram NET não-metastática, carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado e neoplasias mistas neuroendócrinas-noneuroendócrinas.

Foram coletados dados dos prontuários médicos e incluídos dados demográficos, bem como características tumorais e de tratamento. As redes foram classificadas usando a mais recente classificação disponível da OMS: as redes gastroenteropancreáticas e outras redes foram categorizadas usando a classificação da OMS 2017 definida como NET G1, NET G2, NET G3 ou NET indefinida (quando o diagnóstico foi feito sem grau tumoral ou índice Ki67 ) ; a OMS 2015 foi usada para as redes pulmonares definidas como carcinoides típicas, carcinoides atípicas ou carcinoides indefinidas (se os dados não estavam disponíveis ou na ausência de uma amostra primária do tumor) . Para cada tratamento, as datas de início e descontinuação foram registradas na base de dados; isto corresponde a uma linha deste tratamento. Os tratamentos sistêmicos foram agrupados como somatostatina análoga (SSA), quimioterapia, terapia dirigida (everolimus ou sunitinib), terapia com peptídeos receptores de radionuclídeos (PRRT) e terapia com interferon. Deve-se notar que o mesmo tratamento sistêmico realizado duas ou mais vezes em um período de 6 meses foi considerado como a mesma linha. O tratamento locorregional incluiu cirurgia (do tumor primário ou das metástases), embolização hepática, ablação radiológica e tratamento endoscópico. Dois ou mais tratamentos do mesmo tipo de locorregião recebidos num período de 12 meses foram considerados como a mesma linha para análise.

As causas de morte para cada paciente foram coletadas e categorizadas como relacionadas à progressão da doença, morte tóxica se a morte estivesse relacionada diretamente a uma complicação/consequência de tratamento mNET dentro de um período de 3 meses, não relacionada à doença se a causa da morte não estivesse relacionada à NET, ou desconhecida se os dados não fossem encontrados nos prontuários médicos.

Análise estatística

As variáveis categóricas foram descritas como frequências e porcentagens. Variáveis contínuas foram apresentadas como medianas e faixas. O χ2 ou os testes exatos de Fisher foram usados para comparar grupos para variáveis qualitativas, e um teste de Mann-Whitney foi usado para variáveis quantitativas.

OS foi calculado desde a data do diagnóstico metastático até a data do óbito ou do último seguimento. A sobrevida relacionada à doença (SD) foi calculada a partir da data do diagnóstico metastático até a data do óbito, devido à progressão da doença. As curvas de sobrevivência para SO e DS foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier. A mediana estimada e as taxas de sobrevida em 5 anos são relatadas. A associação de cada fator com OS/DS foi avaliada usando um modelo de regressão proporcional de risco de Cox em uma base univariada, produzindo uma estimativa da razão de risco (FC) e seu intervalo de confiança de 95% (IC), e um teste de Wald χ2. O efeito global de cada variável foi testado com um teste de log-likelihood ratio. O pressuposto de risco proporcional foi testado com resíduos de Schoenfeld . Análises multivariadas usando um modelo de regressão de risco proporcional de Cox também foram realizadas para identificar fatores independentemente associados com o prognóstico. Todos os fatores significativos da análise univariada (p < 0,10) foram incluídos nas análises multivariadas; o modelo final incluiu todas essas variáveis. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os resultados das análises de sobrevivência são apresentados com as estimativas de efeito, FC e IC 95%. Todas as análises foram realizadas utilizando o Software SAS versão 9.4.

Resultados

Características do paciente no momento do diagnóstico da mNET

Um total de 866 pacientes com mNETs foi incluído no estudo, dentre os quais 198 (23%) tinham ≥70 anos (Fig. 1). Não houve diferença significativa entre as faixas etárias quanto à localização do tumor primário, estado de funcionamento, presença de síndrome genética, localização da metástase, grau e período de diagnóstico. As redes de pequeno porte e pancreáticas foram as de origem mais freqüente, sendo a maioria das mNETs classificadas como NET G1 ou G2. Os pacientes mais idosos apresentaram significativamente mais freqüência com mNETs sincrônicas do que os mais jovens e com um intervalo mediano mais curto entre o diagnóstico inicial de NET e metástase metacrônica (Tabela 1).

Padrão de tratamento

Mediano (intervalo interquartílico) o tempo desde o diagnóstico metastático até o primeiro tratamento foi de 1,8 (0,7; 4,0) meses. A ASS foi o tratamento de primeira linha mais frequente em ambas as faixas etárias. Os pacientes ≥70 anos de idade receberam significativamente menos linhas de tratamento do que os pacientes <70 anos (2,0 vs. 3,0 linhas em pacientes mais jovens, p < 0,0001); isto foi significativo tanto para tratamentos sistêmicos como locorregionais. Além disso, os resultados demonstraram que pacientes ≥70 anos de idade receberam mais frequentemente SSA como tratamento de primeira linha (77%) do que pacientes <70 anos de idade (58%), mas menos frequentemente quimioterapia (18 vs. 37%, respectivamente; Tabela 2).

Durante o curso de sua doença, pacientes idosos foram significativamente menos frequentemente tratados por quimioterapia (32 vs. 54%, p < 0,0001), PRRT (5 vs. 16%, p < 0,0001), e terapia orientada (16 vs. 30%, p = 0,001) do que pacientes mais jovens. Pacientes idosos também foram submetidos com menor freqüência à cirurgia do tumor primário (50 vs. 71%, p < 0,0001), cirurgia de metástases (13 vs. 33%, p < 0,0001), e menos pacientes idosos foram tratados por embolização hepática (14 vs. 26%, p = 0,0006) ou ablação radiológica (1 vs. 6%, p = 0,01; Tabela 2).

Fatores prognósticos de OS e DS

A mediana da duração do seguimento desde o diagnóstico metastático foi de 48,3 meses (variação de 0,0-417,4) na população total, 30,6 meses (variação de 0,0-192) na população ≥70 anos de idade e 55,1 meses (variação de 0,5-417,4) em pacientes <70 anos de idade. Entre a população total, 330 (38%) pacientes morreram no período estudado; 79 (40%) pacientes ≥70 anos e 251 (38%) pacientes <70 anos de idade. Em ambas as faixas etárias, a causa mais freqüente de morte esteve relacionada à progressão da doença; na população total, houve 233 mortes relacionadas à progressão da doença, 23 mortes tóxicas, 27 mortes não relacionadas a mNETs e 47 mortes de causa desconhecida. Apesar de menos mortes por progressão da doença em pacientes ≥70 anos de idade, não houve diferença significativa na causa de morte entre os 2 grupos etários (p = 0,25; Tabela 3).

OS medianos foi estimado em 8,4 anos na população total e 5,2 anos nos pacientes ≥70 anos de idade, que foi significativamente menor do que nos pacientes mais jovens (9,6 anos, p < 0,0001; Fig. 2; Tabela 3). O OS nos pacientes ≥70 anos de idade foi estimado em 94% aos 1 ano, 87% aos 2 anos e 53% aos 5 anos contra 97, 90 e 74%, respectivamente, entre aqueles com <70 anos (Fig. 2a). A mediana do DS foi significativamente maior nos pacientes <70 anos do que nos pacientes ≥70 anos (13,5 vs. 8,3 anos; Fig. 2b). Outros fatores prognósticos que foram significativamente associados à SO após univariada (online suppl. Tabela 1; para todo material de supl. online, ver www.karger.com/doi/10.1159/000503901) e análises multivariadas foram o local do tumor (Fig. 2c), o número de locais metastáticos no diagnóstico mNET e o grau do tumor (Fig. 2d; Tabela 4). A Rede de Pequenos Intestinos foi associada a uma melhor sobrevida mediana (11,9 anos) do que a Rede pancreática (7,6 anos), Rede de outras origens (7,4 anos) e Rede pulmonar (6,8 anos). Os fatores associados à DS foram os mesmos que os associados à SO; a estimativa de ponto para o local do tumor, bem como o número de metástases no diagnóstico foram maiores para a DS (online suppl. Tabela 2; Tabela 4).

Entre 809 pacientes dos quais havia informação sobre tratamento de primeira linha (note-se que excluímos 32 pacientes que receberam outro tratamento sistêmico de primeira linha; Tabela 2), a SO de pacientes tratados por SSA de primeira linha (398 pacientes, FC 1.87, IC 95% 1,39-2,53, p < 0,0001) e quimioterapia (206 pacientes, FC 2,54, IC 95% 1,85-3,50, p < 0,0001) foi pior que a OS dos 173 pacientes que se submeteram a um tratamento locorregional de primeira linha. Entretanto, este resultado não foi testado em análise multivariada, pois a escolha do tratamento antitumoral é diretamente influenciada pelas características do paciente e do tumor, que não estavam, por definição, presentes no diagnóstico inicial de NET.

Discussão

O presente estudo constatou que as características tumorais não eram significativamente diferentes entre os grupos etários, exceto por uma proporção maior de doença síncrona entre os pacientes idosos. Apesar desta similaridade (site, número de metástases e classificação da OMS), a idade ≥70 anos foi um forte fator que impactou negativamente no prognóstico. Além disso, o estudo constatou que a população idosa foi subtratada, tanto em termos de tratamentos sistêmicos como locorregionais, resultando em menos linhas de tratamento oferecidas a esta faixa etária durante o curso de sua doença. O estudo também constatou que pacientes idosos, assim como pacientes mais jovens, morreram com maior freqüência por progressão da doença e não por comorbidades ou complicações do tratamento.

As características basais dos pacientes com mNET foram consistentes com aquelas relatadas anteriormente; a maioria dos pacientes tinha um tumor primário no intestino delgado ou pâncreas, um tumor não funcional, e metástases hepáticas. Curiosamente, embora nenhuma diferença significativa tenha sido encontrada aqui quando estratificada por idade, foi relatado recentemente, usando resultados da base de dados SEER, que a frequência de doença metastática à distância no diagnóstico diminui em função da idade mais jovem (de 34% na idade >70 anos para 11% na idade ≤20 anos), assim como a frequência de tumores de grau 3 (de 41% na idade >70 anos para 16% na idade ≤20 anos) . Entretanto, deve-se notar que o banco de dados SEER também incluiu carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado na categoria grau 3, o que não foi o caso aqui.

O presente estudo é o primeiro a relatar que pacientes idosos da mNET foram subtratados em comparação com pacientes <70 anos de idade, o que poderia, pelo menos em parte, explicar o pior prognóstico relatado tanto aqui como em outros lugares para NET . Estes resultados também são consistentes com estudos previamente publicados em outros tipos de câncer que relatam que os pacientes idosos são provavelmente subtratados . Os resultados aqui apresentados indicam que o tratamento de primeira linha tendeu a ser menos agressivo, resultando em tratamentos de primeira linha mais frequentes com SSA e quimioterapia de primeira linha menos frequente, apesar de a doença parecer ser pelo menos tão agressiva quanto a dos pacientes mais jovens. Além disso, o presente estudo constatou que, no decurso da sua doença, os pacientes mais velhos tinham menos frequentemente PRRT, um tratamento que mostrou um benefício em termos de sobrevivência e qualidade de vida. Os pacientes mais velhos também receberam menos frequentemente terapia orientada, outro tratamento que melhora a eficácia, que poderia ser administrado em doses adaptadas adequadas, dependendo das comorbidades . Considerando o aumento da incidência das redes, particularmente nos idosos, além do envelhecimento da população global, é urgente incluir mais pacientes idosos em ensaios clínicos de fase III e avaliar sistematicamente este subgrupo de pacientes.

Relatamos um pior prognóstico em mNETs de uma população idosa, que também foi relatado recentemente por um estudo baseado na população norueguesa; os autores encontraram uma taxa de sobrevida relativa de 5 anos de 89% em pacientes <50 anos versus 41% entre pacientes >80 anos de idade, resultado que permaneceu significativo após o ajuste para a fase . Em relação aos fatores prognósticos de sobrevida, e como esperado de estudos publicados anteriormente, verificamos que a sobrevida de maior grau, a doença metastática avançada e as redes pulmonares estavam associadas a um pior prognóstico. Além disso, outro aspecto chave do presente estudo é que mostramos que pacientes idosos morreram com maior freqüência de uma causa relacionada à progressão da doença, assim como pacientes mais jovens, e que pacientes idosos não morreram com maior freqüência de complicações do tratamento. Estes pontos devem nos encorajar a discutir tais casos em reuniões multidisciplinares do conselho tumoral na presença de especialistas em oncologia geriátrica para propor um tratamento otimizado e adaptado, sempre considerando a relação risco/benefício, o que poderia ajudar a melhorar o pior prognóstico desta faixa etária heterogênea. Tanto quanto sabemos, não existem dados publicados sobre o uso de uma escala de fragilidade em idosos no campo das redes. O papel da avaliação geriátrica abrangente (CGA) em pacientes idosos NET pode valer a pena para determinar o risco de morrer de comorbidades ou da mNET, e para ajudar os clínicos a determinar a estratégia ótima sem subtratação de pacientes idosos, já que isso é relatado para influenciar a decisão de tratamento em cerca de 21-49% dos casos em outros tipos de câncer. Uma abordagem atualmente considerada em nosso centro é o rastreamento sistemático de pacientes mNET com mais de 70 anos de idade que necessitam de um tratamento invasivo (cirurgia, embolização hepática, etc.) com a ferramenta de rastreamento do G8, uma ferramenta conceituada utilizada em outros tumores sólidos, e o encaminhamento de pacientes para uma equipe oncogeriátrica dedicada se o escore do G8 estiver abaixo de 14 para avaliação adicional de fragilidade e CGA . Considerando os resultados deste estudo, propomos (1) promover ainda mais a inclusão de pacientes idosos em ensaios clínicos; (2) analisar sistematicamente o subgrupo de pacientes com mais de 70 anos em todos os ensaios clínicos de fase III, o que poderia levar a uma melhor avaliação da sua resposta aos tratamentos; (3) documentar a tolerância e qualidade de vida desta população; (4) documentar sistematicamente as causas de morte, tanto dos acima como dos 70 anos de idade (morte relacionada à doença ou morte tóxica); (5) utilizar ferramentas para avaliar a fragilidade dos idosos, como a CGA, que poderiam ajudar a identificar aqueles com maior risco de eventos adversos e a propor um tratamento otimizado e adaptado (e.g., redução de dose). Esses aspectos podem ser facilmente implementados, e seria interessante no futuro realizar um estudo dedicado a pacientes idosos com qualidade de vida/segurança como objetivo principal, especialmente para aqueles com rede metastática de intestino delgado que muitas vezes têm uma boa história natural com um declive de crescimento lento.

Os pontos fortes do nosso estudo são o alto número de pacientes com mNET incluídos no contexto de uma doença rara e os dados exaustivos coletados sobre o tratamento que permitiram a avaliação detalhada dos padrões de tratamento. Outro elemento-chave é que fomos capazes de determinar a causa específica da morte. As limitações do estudo foram o desenho retrospectivo, o desenho de um único centro e o facto de não termos sido capazes de recolher dados sobre o estado de desempenho dos doentes e as comorbilidades, a segurança/tolerância dos tratamentos, ou se o tratamento requeria ajustes de dose. Outra limitação foi a falta de uma revisão central do diagnóstico patológico quando o índice Ki67 ainda não foi realizado sistematicamente (ou seja, antes da classificação da OMS 2010).

Em conclusão, pacientes idosos com mNETs têm pior sobrevida, morrem freqüentemente por sua doença e são subtratados em comparação com pacientes mais jovens. A otimização no manejo da população idosa com mNET é necessária.

Declaração de Ética

Este estudo foi conduzido de acordo com a Declaração da Associação Médica Mundial de Helsinque. O banco de dados foi aprovado pela comissão nacional de proteção de dados (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) em 6 de novembro de 2015 (No. 15-111), e o estudo foi registrado no site clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Declaração de divulgação

Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Funding Sources

Este estudo foi apoiado pela IPSEN Pharma.

Contribuições dos autores

A.L., D.M.-B., F.B., A.D., e T.W. contribuíram para o desenho do estudo. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H., e T.W. recolheram os dados (base de dados prospectiva). D.M.-B. e F.B. fizeram as análises estatísticas. P.R. ajudou na edição e preparação dos manuscritos. Todos os autores leram o manuscrito e concordaram com a sua submissão.

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