p21: Uma proteína para governar o destino celular

Quando o câncer está sendo tratado com quimioterapia, as células sobreviventes podem adquirir um fenótipo proliferativo ou senescente. O inibidor da quinase dependente da ciclina p21 é geralmente considerado um promotor chave deste último.

Hsu e colegas demonstraram elegantemente in vitro que a expressão inicial da p21 após a exposição à quimioterapia controla o destino celular a jusante após o dano do DNA induzido pelo tratamento de 1 dia com doxorubicina. Eles usaram uma técnica de marcação por fluorescência p21 baseada em CRISPR, um detector de fase de ciclo celular, várias sondas (para dano de DNA e proliferação celular), e análises de imagem para rastrear a dinâmica e fenótipo do p21 ao longo do tempo em nível de célula única. Modulando a expressão do p21, os autores identificaram um papel causal da expressão precoce do p21 durante o pulso da droga na determinação das decisões individuais de se submeter à proliferação ou senescência celular até o dia 5. Inesperadamente, a maioria das células que sofreram altas quantidades de dano de DNA nas fases S e G2 tiveram baixa expressão de p21 em pontos iniciais, mas aumentou com o tempo, resultando em senescência. Em contraste, o dano moderado do DNA celular, observado na fase G1, causou um estado intermediário instável do p21 no qual as células poderiam evoluir para p21low e adotar um fenótipo proliferativo ou progredir para p21high e tornar-se senescentes. Os autores constataram que o estado p21high durante o G1 foi causado principalmente pela ativação da sinalização da proteína mutante ataxia-telangiectasia (ATM), enquanto que o estado p21low em S/G2 se deveu principalmente à repressão da p21 pela sinalização do ponto de controle cinase 1 (CHK1) e degradação proteasomal. p53 é um ativador transcripcional direto da p21, e Myc suprime essa ativação, porém os autores demonstraram, usando estratégias de siRNA, que essas proteínas não podem justificar diretamente a dinâmica p21 observada. Finalmente, Hsu e colegas descreveram diferentes estratégias farmacológicas para reduzir as subpopulações proliferativas e senescentes duradouras após a quimioterapia, inibindo a ATM/CHK1 e as proteínas anti-apoptóticas, respectivamente.

Este estudo sugere que o objetivo do ponto de verificação G1/S pode ajudar a evitar a proliferação de células cancerígenas que sobrevivem à quimioterapia. Várias questões permanecem sem resposta, tais como o papel da fosforilação p21 nas decisões sobre a fosforilação celular, os efeitos das atuais estratégias de p53 sobre o potencial de proliferação de células cancerosas a longo prazo, ou o papel de outras proteínas que regulam o ciclo celular e a senescência. No entanto, este estudo poderia melhorar o tratamento do câncer, ajudando a identificar combinações de medicamentos que evitam a recidiva tumoral devido ao retorno das células ao estado proliferativo.