OMIM Entry – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SYNDROME; PTLS

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Um sinal numérico (#) é usado com esta entrada porque a síndrome de Potocki-Lupski (PTLS) é uma síndrome genética contígua causada pela duplicação do cromossoma 17p11.2.

Veja também a síndrome de Smith-Magenis (SMS; 182290), que está associada à deleção recíproca do cromossomo 17p11.2 e mostra características clínicas sobrepostas.

Síndrome de Potocki-Lupski é um distúrbio de desenvolvimento caracterizado por hipotonia, falha em prosperar, retardo mental, distúrbios de desenvolvimento pervasivos, e anomalias congênitas. Todos os casos relatados ocorreram esporadicamente, sem preconceitos quanto à origem dos rearranjos parentais. A maioria das duplicações tem 3,7 Mb de tamanho e só é identificável pela análise de hibridização genômica comparativa (CGH) de array. Aproximadamente 60% dos pacientes com PTLS abrigam uma microduplicação do cromossomo 17p11.2 recíproca à microdeleção recorrente comum de 3,7-Mb em SMS (resumo por Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) descreveram 2 homens não relacionados, com atraso no desenvolvimento e características faciais dismórficas leves associadas à duplicação do 17p11.2. A extensão da região duplicada foi determinada por meio de sondas de DNA de cópia única e foi confirmada por hibridização in situ fluorescente. Brown et al. (1996) levantaram a questão de saber se esta era uma deleção recíproca da síndrome de Smith-Magenis.

Potocki et al. (2000) relataram 7 pacientes não relacionados, avaliados pelo atraso no desenvolvimento, que tiveram de nova duplicação da mesma região deletada na SMS. As características clínicas incluíram retardo mental leve, anormalidades comportamentais como déficit de atenção, hiperatividade e autismo, baixa estatura e anormalidades dentárias como má oclusão e dentes apinhados. Dois pacientes apresentavam fácies dismórficas com fácies triangulares, filtrum liso, palato alto, bossing frontal e hipoplasia mandibular e maxilar. Um terceiro paciente tinha uma fenda palatina submucosa e uma úvula bífida. No entanto, em geral, o fenótipo era menos grave do que o observado na síndrome de deleção por SMS.

Potocki et al. (2007) realizaram avaliações clínicas multidisciplinares sistemáticas em um subconjunto de 10 sujeitos, incluindo 1 sujeito que abrigou a menor duplicação identificada até aquele momento. Além do atraso no desenvolvimento, do comprometimento da linguagem e do comprometimento cognitivo, as características clínicas mais freqüentes do PTLS foram hipotonia, má alimentação e insucesso na infância, disfagia oral-faríngea, características autistas, apnéia obstrutiva e central do sono, anormalidades cardiovasculares estruturais, anormalidades do eletroencefalograma (EEG) e hipermetropia. Características relatadas em mais de 50% dos pacientes com a deleção recíproca do SMS não foram observadas ou foram observadas com pouca freqüência na síndrome 17p11.2 de duplicação, incluindo baixa estatura, deficiência auditiva, anormalidades otorrinolaringológicas, anormalidades oftálmicas como miopia e hamartomata da íris, anomalias geniturinárias e/ou renais, escoliose clinicamente significativa e hipercolesterolemia. Potocki et al. (2007) sugeriram que a grande maioria dos pacientes com PTLS apresentava características de distúrbio do espectro autista.

Greco et al. (2008) relataram 3 meninas com PTLS e de nova duplicação do cromossomo 17p11.2. As características clínicas incluíram hipotonia neonatal, insucesso no desenvolvimento e grave atraso na linguagem. Havia características dismórficas variáveis, incluindo face triangular, microcefalia, trigonocefalia, hipertelorismo e filtrum plano. As características comuns incluíam ampla ponte nasal, dobras epicantais, estrabismo, boca grande, terceira falanges larga nas mãos e aumento da distância entre o primeiro e o segundo dedo do pé. Os testes cognitivos mostraram retardo mental severo, moderado e leve, respectivamente. Em contraste com os achados de Potocki et al. (2007), nenhuma das 3 meninas apresentava características de autismo por várias escalas de diagnóstico específicas.

Franciskovich et al. (2020) realizaram uma revisão do gráfico de 37 indivíduos, com idades entre 4 e 37 anos, com SLP, para avaliar a prevalência e etiologia da baixa estatura. Nove dos 37 indivíduos tinham baixa estatura, e a deficiência de hormônio de crescimento (GH; 139240) foi diagnosticada em 2 deles com base em testes laboratoriais. Seis dos 8 pacientes com baixa estatura que foram testados tiveram idade óssea atrasada. Cinco dos 9 pacientes foram tratados com terapia de GH, incluindo os 2 que tinham deficiência de GH, e todos os 5 tiveram melhora no crescimento linear. Os pacientes que não foram tratados com GH permaneceram abaixo de 2 desvios padrão para a altura. Um dos pacientes com deficiência de hormônio de crescimento teve uma RM do cérebro, que mostrou uma pequena hipófise, tecido pituitário posterior ectópico e ausência de talo pituitário. Este paciente também apresentava insuficiência adrenal e hipoglicemia. Franciskovich et al. (2020) concluíram que a deficiência de hormônio de crescimento é uma característica clínica do SLP que pode apresentar hipoglicemia ou não e outras anormalidades hipofisárias, e recomendaram a consideração da avaliação endocrinológica para indivíduos com SLP que têm baixa estatura não atribuível a má alimentação, refluxo gastroesofágico ou hipotonia.

Usando eletroforese de gel de campo pulsado (PFGE), Potocki et al. (2000) identificaram um fragmento de junção único, do mesmo tamanho aparente, em cada paciente com múltiplas anomalias congênitas e retardo mental examinado por eles. Outras análises moleculares sugeriram que a duplicação de novo 17p11.2 foi preferencialmente de origem paterna, surgiu de cruzamento desigual devido à recombinação homóloga entre clusters de genes de repetição de flanco, e provavelmente representa o produto de recombinação recíproca da deleção SMS.

Potocki et al. (2007) relataram os ensaios moleculares de 35 indivíduos com dup(17)(p11.2p11.2). Destes sujeitos, 22 abrigaram uma duplicação ‘comum’ (aproximadamente 3,7 Mb), e 13 abrigaram duplicações não-recorrentes com tamanhos que variam de 1,3 a 15,2 Mb, conforme determinado por múltiplos ensaios moleculares independentes.

Zhang et al. (2010) identificaram uma duplicação recorrente incomum de 5 Mb no cromossomo 17p11.2 em 2 (2,7%) de 74 pacientes com PTLS, incluindo 35 dos quais não tinham sido caracterizados a nível molecular. Esta duplicação foi a recíproca de uma deleção incomum de 5-Mb encontrada em pacientes com SMS (Shaw et al., 2004). A região duplicada abrangeu toda a duplicação comum de 3,7-Mb, e os pacientes com PTLS não apresentaram características clínicas adicionais. Análises posteriores mostraram que as duplicações compartilharam o mesmo hotspot de recombinação com a deleção recíproca associada à SMS, e ocorreram nas proximidades de uma recombinação alélica homóloga recentemente delineada (AHR), motivo de sequência associada ao hotspot de recombinação. Entre os demais pacientes não caracterizados de PTLS estudados por Zhang et al. (2010), 25 tinham a duplicação comum de 3,7-Mb, e 8 tinham duplicações não recorrentes com ganho de número de cópias contínuo variando em tamanho de 0,41 a 13,3 Mb. Quatro (50%) das 8 duplicações não-recorrentes tinham rearranjos complexos de 17p associados a mecanismos baseados em replicação. Juntamente com as duplicações PTLS previamente relatadas, representando um total de 74 casos, Zhang et al. (2010) concluíram que 50 (67,6%) têm duplicações recorrentes comuns, 2 (2,7%) têm duplicações recorrentes incomuns e 22 (29,7%) têm duplicações não-recorrentes. Assim, aproximadamente 70% das duplicações de PTLS são recorrentes e ocorrem pelo mecanismo de NAHR. A menor região de sobreposição foi reduzida para 125 kb no cromossomo 17p11.2, que incluiu o gene RAI1 (607642), sugerindo que este gene é o principal responsável pelo fenótipo.

Kaminsky et al. (2011) apresentaram o maior estudo de caso-controle de variantes de número de cópias da época, compreendendo 15.749 casos de Padrões Internacionais para Arrays Citogenômicos e 10.118 controles publicados, com foco nas deleções recorrentes e duplicações envolvendo 14 regiões de variantes de número de cópias. Em comparação com os controles, 14 deleções e 7 duplicações foram significativamente sobre-representadas nos casos, fornecendo um diagnóstico clínico como patogênico. A duplicação de 17p11,2 foi identificada em 15 casos e nenhum controle para um valor de p de 0,0008 e uma freqüência de 1 em 1.050 casos.

Potocki et al. (2000) inicialmente levantaram a hipótese de que pacientes com duplicação de 17p11,2 não compareceram ao atendimento médico por causa de seu fenótipo mais brando. Entretanto, os achados de Potocki et al. (2007) revelaram que esses pacientes podem ter doenças médicas substanciais, bem como anormalidades neurocomportamentais que, exceto pelo atraso no desenvolvimento, podem ficar irreconhecíveis até a infância ou infância posterior. Potocki et al. (2007) sugeriram que a maioria dos pacientes provavelmente escapam a um diagnóstico etiológico devido às limitações das análises citogenéticas convencionais.

Recombinação homóloga não-alélica entre repetições de baixa cópia (LCRs) específicas da região (também conhecidas como ‘duplicações segmentares’) é uma das principais causas de rearranjos de DNA associados a muitas doenças genómicas (Stankiewicz e Lupski, 2002). O braço curto proximal do cromossoma 17 é particularmente rico em LCRs e é um locus regional para 4 desordens genómicas: Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A; 118220); neuropatia hereditária com responsabilidade sobre a paralisia de pressão (HNPP; 162500); síndrome de Smith-Magenis (182290); e a síndrome da duplicação 17p11.2 (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) analisaram os haplótipos de 14 famílias de pacientes com SMS e 6 famílias de pacientes com duplicação da mesma região utilizando marcadores de micro-satélite que flanqueiam diretamente os pontos de quebra comuns de deleção da SMS. Os dados indicaram que a deleção e sua duplicação recíproca do cromossomo 17p11.2 resultam de cruzamentos meióticos desiguais mediados pela recombinação homóloga não-líquica (NAHR) que ocorre através de eventos de troca intercromossômica e intracromossômica entre as repetidas SMS proximais e distais. Não parece haver um enviesamento de origem parental associado às eliminações de SMS comuns e às duplicações recíprocas.

Bi et al. (2003) reportaram um hotspot de recombinação associado tanto à deleção comum da SMS quanto à duplicação recíproca, dup(17)(p11.2p11.2), demonstrando a reciprocidade dos eventos de cruzamento, como tinha sido demonstrado para HNPP e CMT1A.

Liu et al. (2011) reuniram 2 coortes de pacientes com distúrbios genômicos recíprocos, síndrome de Smith-Magenis associada à deleção e síndrome de Potocki-Lupski associada à duplicação. Ao avaliar o espectro completo dos tipos de rearranjo das 2 coortes, Liu et al. (2011) descobriram que rearranjos complexos (aqueles com mais de 1 ponto de parada) são mais prevalentes nos ganhos de número de cópias (17,7%) do que nas perdas de número de cópias (2,3%), uma observação que apóia um papel para mecanismos replicadores na formação de rearranjos complexos. Curiosamente, para os rearranjos recorrentes de recombinação homólogos não-licados, Liu et al. (2011) mostraram que a freqüência de cruzamento está positivamente associada ao comprimento de repetição de baixa cópia (LCR) e inversamente influenciada pela distância entre LCR. Para explicar isto, eles propuseram que a probabilidade de sinapses cromossômicas ectópicas aumenta com o aumento do comprimento da LCR, e que a sinapses ectópicas é um precursor necessário para o cruzamento ectópico.

Síndrome de Potocki-Lupski foi a primeira síndrome de microduplicação recíproca predita descrita, sendo a recombinação homóloga recíproca da síndrome de Smith-Magenis del(17)(p11.2p11.2). Como a nomenclatura citogenética pode ser incômoda quando usada para se referir aos indivíduos afetados, Potocki et al. (2007) propuseram que a síndrome de microduplicação 17p11.2 fosse referida pelo epônimo “síndrome de Potocki-Lupski” (PTLS).

Ratos com uma duplicação heterozigótica, Dp(11)17, da região do cromossomo 11 do rato que é sintético ao cromossomo 17 humano, estão abaixo do peso e apresentam anomalias comportamentais, tais como comprometimento do condicionamento contextual do medo (Walz et al. (2003, 2004)). Walz et al. (2006) geraram ratos heterozigotos compostos com um alelo Dp(11)17 e um alelo Rai1 (607642) nulo, resultando assim na dosagem normal do gene disômico de Rai1. A dosagem normal de Rai1 resgatou muitos dos fenótipos observados em camundongos heterozigotos Dp(11)17, incluindo a normalização do peso corporal e a normalização parcial do comportamento. O fenótipo foi resgatado apesar da alteração do número de cópias trissômicas dos outros cerca de 18 genes da região. Walz et al. (2006) concluíram que a duplicação de Rai1 é responsável pela diminuição do peso corporal em camundongos Dp(11)17 e que Rai1 é um gene sensível à dose envolvido no controle do peso corporal e em respostas comportamentais complexas.

Molina et al. (2008) descobriram que o modelo de camundongo PTLS, Dp(11)17/+, recapitulou alguns dos fenótipos físicos e neurocomportamentais presentes nos pacientes. Os camundongos Dp(11)17/+ machos apresentaram comportamento normal em gaiola, com exceção da diminuição da vocalização durante o manuseio e diminuição do comportamento de nidificação em comparação aos camundongos do tipo selvagem. Os camundongos Dp(11)17/+ também apresentaram aumento da ansiedade, aumento do comportamento dominante em testes específicos, um comprometimento sutil na preferência por um alvo social versus um alvo inanimado, e uma resposta prejudicada à novidade social. Estes comportamentos foram interpretados como representando características autistas em humanos. Ratos Dp(11)17/+ tinham menor peso corporal e menor peso cerebral aos 3 meses de idade comparado ao tipo selvagem, embora a porcentagem do peso cerebral em relação ao peso total fosse maior nos ratos transgênicos. A análise da matriz de expressão gênica e estudos de PCR mostraram superexpressão de vários genes, incluindo Rai1, no hipocampo de camundongos transgênicos. Os dados também mostraram que os genes candidatos influenciando o comportamento incluíam não apenas a maioria dos genes duplicados, mas também genes de cópia normal que flanqueavam o intervalo engendrado.