OMIM Entrada – % 235000 – HEMIHYPERPLASIA, ISOLADAS; IH

TEXTO

Hemihiperplasia isolada é uma anormalidade da proliferação celular que leva ao crescimento assimétrico de uma ou mais regiões do corpo. O termo “hemihiperplasia” substituiu o termo “hemihipertrofia” para descrever com precisão o aumento no número de células encontradas nestes pacientes. A incidência de hemitiperplasia isolada é estimada em 1 em 86.000. A hemihipertrofia idiopática está associada ao aumento do risco de cânceres embrionários na infância, particularmente o tumor Wilms (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme et al. (1998) forneceram uma classificação anatômica da hemihiperplasia: a hemihiperplasia complexa é o envolvimento de metade do corpo, incluindo pelo menos 1 braço e 1 perna; as partes afetadas podem ser contralaterais ou ipsilaterais. A hemihiperplasia simples é o envolvimento de um único membro. Ver também hemihiperplasia facial (133900).

Há vários relatos iniciais de hemihipertrofia familiar (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph e Norvold, 1944; Morris e MacGillivray, 1955). No entanto, alguns destes pacientes tinham achados adicionais, sugerindo que nem todas as famílias tinham hemitiperplasia isolada (Heilstedt e Bacino, 2004).

Meadows et al. (1974) relataram o desenvolvimento de tumor de Wilms em 3 filhos de uma mulher com hemihipertrofia congênita. Frota-Pessoa (1979) relatou uma família polonês-brasileira não consanguínea com possível envolvimento com o avô, a mãe, a irmã e o neto da mãe.

Viljoen et al. (1984) relataram 11 indivíduos não relacionados com hemihipertrofia idiopática congênita definida como o crescimento excessivo unilateral do corpo observado ao nascimento. O sobrecrescimento foi do lado esquerdo em 8 e do lado direito em 3. Todos, exceto 1 paciente, tinham inteligência baixa ou baixa normal. Três pacientes tiveram convulsões, e 1 tinha testículos não descidos, hérnia inguinal, hidrocefalia comunicante, válvula aórtica bicúspide e síndrome de Cushing. Não houve diferença na idade óssea entre as partes hipertrofiadas e normais, e as proporções corporais relativas permaneceram as mesmas durante o crescimento. Não foram reconhecidos nesta série fatores genéticos ou outros fatores etiológicos.

Stoll et al. (1993) relataram 12 pacientes com hemihipertrofia. Um paciente tinha algumas características da síndrome de McCune-Albright (174800) e 2 tinham síndrome de Silver-Russell (180860). Os 9 pacientes restantes apresentavam hemihipertrofia isolada idiopática. Houve 1 ocorrência familiar em uma mãe e uma filha. A simetria corporal não foi alterada durante o crescimento e problemas ortopédicos, particularmente a escoliose, complicaram alguns casos. Os lados direito e esquerdo foram essencialmente igualmente afetados; as diferenças de comprimento dos membros variaram de 1 a 6 cm. Um paciente desenvolveu um nefroblastoma.

Num estudo multicêntrico prospectivo com 168 crianças com hemihiperplasia isolada, Hoyme et al. (1998) descobriram que 9 crianças desenvolveram tumores, produzindo uma incidência global de 5,9%. Os tumores eram de origem embrionária semelhante aos observados em outros distúrbios de crescimento excessivo: 4 tumores Wilms unilaterais, 2 tumores Wilms bilaterais, 2 carcinomas de células adrenais, 1 hepatoblastoma, e 1 leiomiossarcoma do intestino delgado.

No decorrer da revisão de sua experiência com 18 pacientes com diagnóstico de referência de síndrome de Proteus, Biesecker et al. (1998) descobriram que a síndrome de Proteus é freqüentemente confundida com hemihiperplasia. Eles definiram um subtipo distinto de hemihiperplasia com hemihiperplasia estática ou levemente progressiva e lipomata múltipla. Referiram-se a isto como síndrome de hemihiperplasia-lipomatose múltipla e sugeriram que esta designação provisória pode revelar-se uma descrição útil para um grupo de pacientes que apresentam anormalidades moderadas de assimetria e crescimento excessivo com lipomas subcutâneos. As manifestações em todos estes pacientes, exceto 1, foram relativamente estáveis desde a infância até a pré-adolescência. Um sujeito mostrou evidência de lipomatose progressiva grave nos seus dois primeiros anos de vida.

Heilstedt e Bacino (2004) relataram uma família tunisiana na qual 3 primos maternos e seu avô materno tiveram hemihiperplasia isolada. A probanda era uma criança de 2 anos de idade que apresentava hiperplasia das extremidades superiores e inferiores direitas. O comprimento e diâmetro da perna direita e da panturrilha eram 3 cm mais longos e 3 cm maiores, respectivamente, em comparação com a esquerda. Não houve outras anomalias, mas a criança desenvolveu tumor de Wilms aos 2 anos de idade. Dois primos maternos da probanda e o avô materno também tiveram hemihiperplasia isolada. Nenhuma anomalia citogenética foi detectada na região 11p15 em 2 pacientes examinados. Heilstedt e Bacino (2004) sugeriram herança autossômica dominante com penetração incompleta e postularam um defeito de impressão do cromossomo derivado maternalmente no avô.

Síndrome de Hemi-3

Nudleman et al. (1984) relataram 3 meninas não relacionadas com o que consideravam ser um subtipo de hemihipertrofia, designada síndrome de hemi-3, que também apresentava hemihipestesia, hemiareflexia e escoliose. Na parte alargada, os músculos foram aumentados em tamanho e força; os ossos foram aumentados em espessura, mas não em comprimento. A hipertrofia envolveu um lado ou quadrante, no lado esquerdo em todos os 3, poupando a face. O defeito neurológico era estacionário, mas a escoliose, que era convexa para a esquerda, era progressiva, necessitando de tratamento. Além disso, 1 paciente tinha mielomeningocele lombar e todos os 3 tinham uma história familiar de outros defeitos do tubo neural (NTD; 182940). Os autores propuseram que a síndrome hemi-3 é uma manifestação de defeitos do tubo neural, parte de um espectro de malformações do SNC relacionadas geneticamente e embriologicamente, com herança multifatorial.

Mannens et al. (1987) estudaram uma família de 3 gerações com hemihipertrofia e um caso de tumor de Wilms. Usando 6 diferentes RFLPs do cromossomo 11p, descobriram que uma combinação de alelos co-regregregados com hemihipertrofia nesta família.

West et al. (2003) descreveram um par de gêmeos monozigóticos femininos discordantes para hemihipertrofia isolada, e mostraram uma disomia uniparental paterna em mosaico para 11p15 no gêmeo afetado. Eles propuseram que a hemihipertrofia isolada é, de fato, parte do espectro de fenótipos da síndrome de Beckwith-Wiedemann, que mapeia para 11p15,5. Além disso, propuseram que a recombinação pós-zigótica resultando em disomia uniparental para o 11p15 é um mecanismo responsável pela discordância do fenótipo entre gêmeos monozigóticos.

Martin et al. (2005) realizaram estudos de metilação dos genes LIT1 (604115) e H19 (103280) no cromossomo 11p em 27 crianças com hemihiperplasia isolada. Oito crianças (29,6%) tiveram um defeito na metilação de 1 ou ambos os genes, o que suportou a hipótese dos autores de que essas alterações epigenéticas podem resultar em um fenótipo distinto do típico BWS.

A hemihipertrofia idiopática está associada ao aumento do risco de cânceres embrionários na infância. Niemitz et al. (2005) compararam as alterações epigenéticas constitucionais associadas à hemihipertrofia idiopática com aquelas que tinham sido bem caracterizadas na SBB, particularmente as alterações nos genes impressos em 11p15. Verificaram que a frequência de hipermetrolação de H19 em crianças com hemihipertrofia idiopática e tumor Wilms, 20% (3/15), foi significativamente menor que a frequência em crianças com tumor de SBB e Wilms, 79% (11/14; P = 0,0028). Estes resultados indicaram que crianças com tumor IH e Wilms têm epigenótipos constitucionais diferentes daqueles das crianças com tumor de BWS e Wilms.