A história inicial de Nova Orleans foi de crescimento ininterrupto. No censo de 1850, Nova Orleans classificou-se como a 6ª maior cidade dos Estados Unidos, com uma população relatada como 168.675. Era a única cidade do Sul com mais de 100.000 habitantes. Em 1840 Nova Orleans tinha o maior mercado de escravos do país, o que contribuiu muito para a sua riqueza. Durante os anos antebelos, dois terços dos mais de um milhão de escravos que se mudaram do Alto Sul em migração forçada para o Sul profundo foram levados para o tráfico de escravos. Estima-se que os escravos geraram uma economia auxiliar avaliada em 13,5% do preço por pessoa, gerando dezenas de bilhões de dólares através dos anos.
Antebellum New Orleans foi o coração comercial do Sul profundo, com o algodão compreendendo a metade das exportações estimadas em 156.000.000 dólares (em 1857 dólares), seguido pelo tabaco e açúcar. Mais da metade de todo o algodão cultivado nos EUA passou pelo porto de Nova Orleans (1,4 milhões de fardos), totalmente três vezes mais do que no segundo principal porto de Mobile. A cidade também possuía uma série de edifícios federais, incluindo a Casa da Moeda de Nova Orleans, uma filial da Casa da Moeda dos Estados Unidos, e a Alfândega dos EUA.
Louisiana votou para se separar da União em 22 de janeiro de 1861. Em 29 de janeiro, a Convenção de Secessão voltou a se reunir em Nova Orleans (tinha se reunido anteriormente em Baton Rouge) e aprovou uma portaria que permitiu que funcionários federais permanecessem em seus postos, mas como funcionários do estado de Louisiana. Em março, a Louisiana ratificou a Constituição dos Estados Confederados. A Casa da Moeda de Nova Orleans foi apreendida; foi usada durante 1861 para produzir moedas confederadas, particularmente meio dólar. Como os cunhos não foram alterados, estes são indistinguíveis de 1861-O (o O elevado indicando Nova Orleans) cunhados pela metade pelo governo dos EUA. (Usando um dado inverso diferente, um número desconhecido de meios dólares confederados verdadeiros foram cunhados, antes que o lingote de prata se esgotasse. Veja New Orleans Mint.)
New Orleans logo se tornou uma grande fonte de tropas, armamento e suprimentos para o Exército dos Estados Confederados. Entre os primeiros a responder ao pedido de tropas estava a “Washington Artillery”, uma companhia de artilharia das milícias antes da guerra que mais tarde formou o núcleo de um batalhão no Exército da Virgínia do Norte. Em janeiro de 1862, homens da comunidade negra livre de Nova Orleans formaram um regimento de soldados confederados chamado Guarda Nativa da Louisiana. Embora lhes fosse negada a participação na batalha, os Confederados usavam a Guarda para defender várias trincheiras em torno de Nova Orleans. Vários residentes da área logo subiram à proeminência no Exército dos Estados Confederados, incluindo P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard e Harry T. Hays, o comandante da famosa brigada de infantaria dos Tigres da Louisiana, que incluía um grande contingente de irlandeses-americanos de Nova Orleans.
A cidade foi inicialmente o local de um depósito de artilharia da Marinha dos Estados Confederados. Os armadores de Nova Orleans produziram alguns navios de guerra inovadores, incluindo o CSS Manassas (um navio de ferro antigo), bem como dois submarinos (o Bayou St. John e o Pioneer) que não viram ação antes da queda da cidade. A Marinha Confederada defendeu ativamente os trechos mais baixos do Rio Mississippi, durante a Batalha da Cabeça de Passes.