Deep-brain stimulation
DBS envolve o uso de eletrodos intracerebral estereotáxicos implantados conectados a um neuroestimulador (implantado na parede torácica) para fornecer estimulação constante aos neurônios proximais aos eletrodos. A SED de alta freqüência tornou-se a primeira alternativa cirúrgica de escolha para o tratamento médico da DP idiopática. Outras indicações neurológicas incluem tremor essencial e distonia primária (Benabid et al., 2005). Os principais alvos da DP e distonia são a estimulação uni ou bilateral do globus pallidus internus e do núcleo subtalâmico (Benabid et al., 2005). Os resultados do tratamento a longo prazo da DP indicam que a SDP é altamente efetiva na redução de complicações motoras graves (principalmente tremores e discinesias), enquanto que o processo geral de degeneração provavelmente não está preso (Benabid et al., 2005; Hilker et al, 2005).
Quatro hipóteses gerais relativas ao modo de ação da SBC são discutidas (bloqueio de despolarização, inibição sináptica, depressão sináptica, e modulação induzida por estimulação da atividade da rede patológica), mas o mecanismo terapêutico provavelmente representa uma combinação de vários fenômenos (McIntyre et al., 2004). A DBS em parâmetros específicos de estimulação pode induzir uma “lesão funcional”, por exemplo, uma modificação/inibição reversível e controlada da função de um determinado nó dentro de um circuito neuronal específico. A SBC pode, portanto, ser vista como uma alternativa melhorada aos procedimentos neurocirúrgicos ablativos, que são usados para grupos bem definidos de pacientes com distúrbios mentais refratários ao tratamento extremamente graves.
As intervenções neurocirúrgicas mais comuns para distúrbios psiquiátricos intratáveis atualmente em uso são a cingulotomia anterior, a tractotomia subcaudada, a leucotomia límbica e a capsulotomia anterior. Através desses procedimentos, as fibras frontostriais, frontotalâmicas ou cinguladas são interrompidas por intervenções diretas (corte) ou indiretas (termo- ou radiocoagulação). As principais indicações para intervenção neurocirúrgica na neuropsiquiatria são grave, incapacitante e refratária ao TOC e transtorno depressivo importante; entretanto, também foram publicados relatos relatando o tratamento da dor, transtornos de ansiedade e automutilação (Meyerson, 1998; Lippitz et al., 1999; Price et al., 2001; Cosgrove e Rauch, 2003; Greenberg et al., 2003; Christmas et al., 2004). Tanto na depressão quanto no TOC, até 66% dos pacientes tratados são relatados a melhorar substancialmente, embora as definições de resposta sejam frequentemente modestas (Bridges et al., 1994; Jennike, 1998; Christmas et al., 2004). A tractotomia subcaudática estereotáxica pode permitir que até 40-60% dos pacientes vivam vidas normais ou quase normais, embora sintomas psiquiátricos significativos possam permanecer. Foi relatada uma redução na taxa de suicídio para 1% no pós-operatório, de 15% antes do tratamento cirúrgico em casos de distúrbios afetivos descontrolados (Bridges et al., 1994; Greenberg e Rezai, 2003). As vantagens da SED em comparação com as intervenções neurocirúrgicas ablativas incluem sua reversibilidade (todo o sistema pode ser desligado ou explantado) e a capacidade de otimizar potencialmente as variáveis de estimulação para cada paciente para maximizar a resposta e minimizar os efeitos colaterais.
Desde que a neurocirurgia para transtornos psiquiátricos tem uma história tão controversa, a SED para essas indicações potenciais precisa de consideração especial e testes prospectivos cuidadosos. Além disso, a DBS não é desprovida de efeitos colaterais. A maioria é tolerável, mas os efeitos colaterais graves relacionados à cirurgia (deficiência neurológica significativa após infecções ou sangramento) podem ocorrer em até 6% dos pacientes (Grill, 2005). Portanto, a SED em pacientes psiquiátricos deve ser estudada aplicando os mais altos padrões éticos.
As indicações psiquiátricas potenciais, o TOC e a depressão têm sido os principais focos da pesquisa da SED até o momento. No TOC, os alvos cerebrais têm sido baseados na experiência anterior de intervenções neurocirúrgicas (lesão) e de estudos de neuroimagem que indicam um aumento consistente da atividade neuronal no giro orbitofrontal e na cabeça do núcleo do caudato quando os sintomas do TOC estão presentes (Whiteside et al, 2004); o alvo mais comumente estudado inclui o membro anterior da cápsula interna (fundindo-se com o estriato ventral e núcleo acumbente); este alvo é geralmente referido como a cápsula ventral/estriato ventricular. Em um estudo inicial, 2 em cada 3 pacientes estimulados no membro anterior da cápsula interna experimentaram melhora clinicamente significativa durante um período de seguimento de até 39 meses (Gabriels et al., 2003). A melhora clinicamente significativa foi ainda descrita em um paciente estimulado bilateralmente na cápsula interna anterior com benefícios observados após 3 meses de estimulação e durando pelo menos 10 meses (Anderson e Ahmed, 2003). Efeitos benéficos agudos foram descritos adicionalmente em 3 de 4 pacientes com TOC estimulados bilateralmente neste local, com efeitos verificados em uma fase cruzada duplo-cego e prolongada de pelo menos 21 meses (Nuttin et al., 2003). Outro estudo duplo-cego e cruzado envolvendo 4 pacientes que receberam estimulação bilateral do membro anterior da cápsula interna mostrou resultados favoráveis, com 1 de 4 pacientes tendo uma melhora maior que 35% nos sintomas do TOC em comparação à linha de base durante a fase de teste duplo-cego (dois blocos de 3 semanas de estimulação ativa alternados com 2 semanas sem estimulação). Dois pacientes mostraram esse nível de melhora durante a fase aberta (entre 4 e 13 meses após o implante) (Abelson et al., 2005). A experiência mundial de cápsula ventral crônica/estrias espectrais DBS para TOC (incluindo 26 pacientes seguidos por 3-36 meses) encontrou tratamento geralmente bem tolerado com eficácia razoável (Greenberg et al., 2010). As taxas de resposta (≥ 35% de diminuição na Escala Yale-Brown Obsessiva-Compulsiva) foram 46% aos 6 meses (n = 24), 48% aos 1 ano (n = 21), 65% aos 2 anos (n = 17), e 58% aos 3 anos (n = 12).
Outros alvos de SBC para o TOC foram explorados com base na hipótese da rede neural para fundamentar este distúrbio. Doze meses de estimulação bilateral da porção anterior do núcleo caudado (incluindo os acumbens do núcleo) resultaram em melhora significativa do TOC e sintomas depressivos em um único paciente (Aouizerate et al., 2004). A estimulação bilateral do núcleo subthalâmico resultou em resposta clínica a curto prazo em 2 pacientes, com efeitos sustentados por pelo menos 8-15 meses (Mallet et al., 2002). Em outro paciente com DP e TOC grave, a estimulação bilateral do núcleo subthalâmico resultou em uma melhora dramática a curto prazo do distúrbio do movimento, bem como dos sintomas psiquiátricos, com efeitos que duraram pelo menos 1 ano de estimulação crônica (Fontaine et al., 2004). Posteriormente, um estudo cruzado multicêntrico, duplo-cego e controlado por simulacro encontrou benefícios estatisticamente significativos para a estimulação do núcleo subthalâmico em 16 pacientes com TOC refratários ao tratamento (Mallet et al., 2008).
Indicações de que a SBC poderia ser eficaz em distúrbios de humor foram coletadas pela primeira vez a partir de observações de pacientes neurológicos e TOC submetidos à SBC (Bejjani et al., 1999; Berney et al., 2002; Stefurak et al., 2003). O refinamento dos modelos de redes neurais envolvidos na DST (em grande parte baseados em dados de neuroimagem) identificou alvos adicionais. Este primeiro relatório publicado de DBS para TRD foi um estudo de prova de conceito de 6 pacientes que descreveram uma resposta antidepressiva em 4 pacientes após 6 meses de DBS bilateral de marca aberta aplicada à matéria branca cingulada subgenual (Mayberg et al., 2005). Este estudo passou a incluir 20 pacientes seguidos por pelo menos 12 meses e descobriu que 60% dos pacientes mostraram uma resposta antidepressiva após 6 meses de DBS, com 55% mostrando resposta 12 meses após a cirurgia (Lozano et al., 2008). A SBC cingulada crónica subgeneral não foi associada a nenhum evento adverso notável. Um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado por simulacro de DBS cingulado subgênero para TRD está atualmente em andamento nos EUA.
Outros alvos para DBS em TRD foram propostos, incluindo o membro anterior da cápsula interna anterior (ALIC, um alvo anterior usado para tratamento ablativo em distúrbios psiquiátricos graves) (Greenberg et al, 2005), nucleus accumbens (Schlaepfer et al., 2008b), thalamic peduncle (Jimenez et al., 2005) e habenula (Sartorius e Henn, 2007; Sartorius et al., 2010). A DBS da ALIC tem sido associada à melhora dos sintomas depressivos em pacientes com TOC grave e resistente ao tratamento (Greenberg et al., 2006), e um estudo open-label em 15 pacientes sem TOC com TRD mostrou uma taxa de resposta de 40% em 6 meses e uma taxa de resposta de 53% no último acompanhamento (Malone et al., 2008). Nucleus accumbens DBS foi associado com uma taxa de resposta de 50% após 12 meses de estimulação em 10 pacientes com TRD (Bewernick et al., 2010).
Embora apenas dados de pequenos estudos e relatos de casos estejam disponíveis, a DBS parece ser uma intervenção potencialmente promissora no tratamento do TOC e da depressão. De fato, grandes respostas placebo são improváveis nestes pacientes cuidadosamente selecionados e gravemente doentes (Schatzberg e Kraemer, 2000). Entretanto, dada a invasividade do procedimento e os riscos envolvidos, dados controlados por placebo são críticos para determinar se o SDP pode ser uma intervenção clinicamente eficaz para o TOC; tais dados também ajudarão a determinar a eficácia relativa e a segurança dos vários alvos sob investigação. Além disso, questões essenciais relativas ao mecanismo de ação ainda permanecem, e devem continuar a ser, um componente importante dos estudos em andamento.