Nalfon

Avisos

Incluído como parte da seção de PRECAUÇÕES.

PRECAUÇÕES

Eventos trombóticos cardiovasculares

Testes clínicos de vários AINEs COX-2 seletivos e não seletivos de até três anos de duração têm mostrado um risco aumentado de eventos trombóticos cardiovasculares graves (CV), incluindo miocardialinfarto (IM) e AVC, que podem ser fatais. Com base nos dados disponíveis, não é claro que o risco de eventos trombóticos do CV seja semelhante para todos os AINEs. O aumento terelativo dos eventos trombóticos graves do CV em relação à linha de base conferida pelo uso do AINE parece ser semelhante naqueles com e sem fatores de risco conhecidos de doença do CV para doença do CV. Entretanto, pacientes com doença CV conhecida ou fatores de risco tiveram uma maior incidência absoluta de excesso de eventos trombóticos graves do CV, devido ao seu aumento da taxa basal. Alguns estudos observacionais constataram que este aumento do risco de eventos trombóticos graves do CV começou logo nas primeiras semanas de tratamento. O aumento no risco trombótico do CV tem sido observado de forma mais consistente em doses mais altas.

Para minimizar o risco potencial de um evento CV adverso em pacientes tratados com NSAID, use a dose efetiva mais baixa para a duração mais curta possível. Médicos e pacientes devem permanecer alerta para o desenvolvimento de tais eventos, durante todo o curso do tratamento, mesmo na ausência de sintomas prévios de CV. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de eventos graves do CV e os passos a serem tomados caso ocorram.

Não há evidência consistente de que o uso simultâneo de aaspirina atenua o aumento do risco de eventos trombóticos graves do CV associados ao uso de AINE. O uso simultâneo de aspirina e um AINE, como o fenoprofeno, aumenta o risco de eventos gastrointestinais graves (IG) .

Status Post Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Surgery

Dois ensaios clínicos grandes e controlados de um AINE COX-2seletivo para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias após a cirurgia de revascularização do miocárdio encontraram um aumento da incidência de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.Os AINEs estão contra-indicados no cenário de revascularização do miocárdio .

Pós-MI Pacientes

Estudos observacionais realizados no NationalRegistry dinamarquês demonstraram que pacientes tratados com AINEs no pós-MI estavam com risco aumentado de reinfarto, morte relacionada ao CV e morte por todas as causas a partir da primeira semana de tratamento. Nesta mesma coorte, a incidência de morte no primeiro ano pós-MI foi de 20 por 100 pessoas por ano em pacientes tratados com AINEs, em comparação com 12 por 100 pessoas por ano em pacientes não expostos a AINEs. Embora a taxa absoluta de morte tenha diminuído um pouco após o primeiro ano pós-MI, o aumento do risco relativo de morte em usuários de AINE persiste pelo menos nos próximos quatro anos de seguimento.

Anular o uso de NALFON em pacientes com uma MI recente, sem que se espere que os benefícios compensem o risco de eventos CVtrombóticos recorrentes. Se NALFON for usado em pacientes com uma IM recente, monitorar pacientes para sinais de isquemia cardíaca.

Sangria Gastrointestinal, Ulceração e Perfuração

NSAIDs, incluindo NALFON, causam sérios eventos adversos gastrointestinais(GI), incluindo inflamação, sangramento, ulceração e perfuração do esôfago, estômago, intestino delgado ou intestino grosso, que podem ser fatais. Esses eventos adversos graves podem ocorrer a qualquer momento, com ou sem sintomas de alerta, em pacientes tratados com AINEs. Apenas um em cada cinco pacientes que desenvolvem um evento adverso GI superior grave na terapia com AINEs é assintomático. Úlceras GI superiores, hemorragia grosseira ou perfuração causada por AINEs, em aproximadamente 1% dos pacientes tratados durante 3-6 meses, e em cerca de 2%-4% dos pacientes tratados durante um ano. Entretanto, mesmo a terapia com AINE a curto prazo não é sem risco.

Fator de risco para hemorragia, ulceração e perfuração dos GI

Patientes com história prévia de úlcera péptica e/ou sangramento por GI que usaram AINE tiveram um risco 10 vezes maior de desenvolver sangramento por GI em comparação com pacientes sem esses fatores de risco.Outros fatores que aumentam o risco de sangramento dos GI em pacientes tratados com AINE incluem maior duração da terapia com AINE; uso concomitante de corticosteroides orais, aspirina, anticoagulantes ou inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS); tabagismo; uso de álcool; idade avançada; e mau estado geral de saúde. A maioria dos relatos pós-marketing de eventos GI fatais ocorreu em pacientes idosos ordebilitados. Além disso, pacientes com doença hepática avançada e/ou coagulopatia estão em risco aumentado de sangramento por IG.

Estratégias para Minimizar os Riscos IG Em pacientes tratados com AINE

• Utilizar a dosagem mais baixa efetiva pelo menor tempo possível.
• Avitar a administração de mais de um AINE de cada vez.
• Avitar o uso em pacientes com maior risco, a menos que se espere que os benefícios superem o risco crescente de sangramento. Para esses pacientes, assim como para aqueles com GIbleeding ativo, considere terapias alternativas que não AINEs.
• Remover alerta para sinais e sintomas de ulceração e sangramento GI durante a terapia com AINEs.
• Se houver suspeita de um evento adverso GI grave, inicie imediatamente a avaliação e o tratamento, e descontinue o NALFON até que um evento adverso GI grave seja descartado.
• No cenário de uso concomitante de aspirina de dose baixa para profilaxia cardíaca, monitorar os pacientes mais de perto para evidência de sangramento GI.

Hepatotoxicidade

Elevações de ALT ou AST (três ou mais vezes o limite superior do normal) foram relatadas em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com AINE em ensaios clínicos. Além disso, casos raros, às vezes fatais, de lesão hepática grave, incluindo hepatite fulminante, necrose hepática e insuficiência hepática foram relatados.

Elevações de ALT ou AST (menos de três vezes ULN) podem ocorrer em até 15% dos pacientes tratados com AINE, incluindo fenoprofeno.

Informar os pacientes dos sinais e sintomas de alerta de hepatotoxicidade (por exemplo, náusea, fadiga, letargia, diarréia, prurido, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito e sintomas “semelhantes aos da gripe”). Desenvolvem-se sinais e sintomas seclínicos consistentes com a doença hepática, ou se ocorrem manifestações ifsistémicas (p.ex, eosinofilia, erupção cutânea, etc.), descontinuarNALFON imediatamente, e realizar uma avaliação clínica do paciente.

Hipertensão arterial

NSAIDs, incluindo NALFON, podem levar a novo início de hipertensão arterial ou agravamento da hipertensão arterial preexistente, qualquer um dos quais pode contribuir para o aumento da incidência de eventos CV. Os pacientes que tomam inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos ou diuréticos de loop podem ter uma resposta prejudicada a estas terapias quando tomam AINEs .

Pressão arterial monitorizada (PA) durante o início do tratamento com AINEs e durante todo o curso da terapia.

Insuficiência cardíaca e edema

A Colaboração de Coxib e os Trialistas tradicionais de AINE demonstrou um aumento de aproximadamente duas vezes nas hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes tratados com COX-2seletivo e em pacientes não tratados com AINE não-seletivo em comparação com pacientes tratados com placebo. Em um estudo do Registro Nacional Dinamarquês de pacientes com insuficiência cardíaca, o uso de AINE aumentou o risco de IM, hospitalização por falha cardíaca e morte.

Adicionalmente, retenção de líquidos e edema têm sido observados em alguns pacientes tratados com AINE. O uso de fenoprofeno pode diminuir os efeitos de vários agentes terapêuticos usados para tratar essas condições médicas (por exemplo, diuréticos, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores de angiotensina).

Anular o uso de NALFON em pacientes com insuficiência cardíaca grave, a menos que os benefícios sejam superiores ao risco de piorar a insuficiência cardíaca. Se o NALFON for usado em pacientes com insuficiência cardíaca grave, monitorar os pacientes para sinais de piora da insuficiência cardíaca.

Toxicidade renal e hipercalemia

Toxicidade renal

A administração a longo prazo de AINE resultou em necrose papilar renal e outras lesões renais.

Toxicidade renal também tem sido observada em pacientes nos quais prostaglandinas renais têm um papel compensatório na manutenção da perfusão renal. Nesses pacientes, a administração de um AINE pode causar redução adose-dependente na formação de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo de sangue renal, o que pode precipitar a descompensação renal explícita. Os pacientes com maior risco dessa reação são aqueles com função renal comprometida, desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, aqueles que tomam diuréticos e inibidores da ECA ou BRA, e os idosos. A descontinuação da NSAIDterapia é geralmente seguida pela recuperação para o estado pré-tratamento.

Não há informações disponíveis em estudos clínicos controlados sobre o uso de NALFON em pacientes com doença renal avançada. Os efeitos renais do NALFON podem acelerar a progressão da disfunção renal em pacientes com doença renal pré-existente.

Situação correta do volume em pacientes desidratados ou hipovolêmicos antes de iniciar o NALFON. Monitorar a função renal em pacientes com comprometimento renal ou hepático, insuficiência cardíaca, desidratação ou hipovolemia durante o uso do NALFON . Evite o uso de NALFON em pacientes internados com doença renal avançada, a menos que se espere que os benefícios sejam superiores ao risco de piora da função renal. Se o NALFON for usado em pacientes com doença renal avançada, monitorar pacientes para sinais de piora da função renal.

Hipercalemia

Aumentos na concentração sérica de potássio, incluindo hipercalemia, têm sido relatados com o uso de AINEs, mesmo em alguns pacientes sem comprometimento renal. Em pacientes com função renal normal, esses efeitos têm sido atribuídos a um estado de hiporeninemia de hipoaldosteronismo.

Reações anafiláticas

Fenoprofeno tem sido associado a reações anafiláticas em pacientes com e sem hipersensibilidade conhecida ao fenoprofeno e em pacientes com asma sensível à aspirina .

Semana de ajuda de emergência se ocorrer uma reação anafilática.

Exacerbação da asma relacionada à sensibilidade à aspirina

Uma subpopulação de pacientes com asma pode ter asma sensível à asma, que pode incluir rinossinusite crônica complicada por pólipos nasais; broncoespasmo grave, potencialmente fatal; e/ou intolerância à asma e outros AINEs. Como tem sido relatada reactividade cruzada entre a aspirina e outros AINEs em tais doentes sensíveis à aspirina, o NALFON écontratado em doentes com esta forma de sensibilidade à aspirina. Quando o NALFON é utilizado em pacientes com asma pré-existente (sem sensibilidade conhecida à aspirina), monitorar os pacientes quanto a alterações nos sinais e sintomas da asma.

Reações cutâneas graves

NSAIDs, incluindo fenopropfeno, podem causar reações cutâneas adversas graves, como dermatite esfoliante, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN), que pode ser fatal. Estas reacções graves podem ocorrer sem aviso prévio. Informar os doentes sobre os sinais e sintomas de reacções cutâneas graves e interromper o uso de NALFON no primeiro aparecimento de erupções cutâneas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. O NALFON écontratado em pacientes com reacções cutâneas graves anteriores a AINEs .

Fechamento prematuro do canal arterial fetal

Fenoprofeno pode causar o fecho prematuro do canal arterial fetal. Evite o uso de AINE, incluindo o NALFON, em mulheres grávidas que iniciam a gestação às 30 semanas (terceiro trimestre) .

Toxicidade hematológica

Anemia ocorreu em pacientes tratadas com AINE. Isto pode ser devido a perda de sangue oculta ou bruta, retenção de líquidos, ou um efeito incompleto na eritropoiese. Se um paciente tratado com NALFON tem sinais ou sintomas de anemia, monitorar hemoglobina ou hematócrito.

NSAIDs, incluindo NALFON, podem aumentar o risco de eventos de hemorragia. Condições co-mórbidas como distúrbios de coagulação, uso concomitante de warfarin, outros anticoagulantes, agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina), inibidores de recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina (ISRSN) podem aumentar este risco. Monitorar esses pacientes para sinais de sangramento .

Masking Of Inflammation And Fever

Atividade farmacológica do NALFON na redução da inflamação, e possivelmente febre, pode diminuir a utilidade dos sinais diagnósticos na detecção de infecções.

Monitorização laboratorial

Pode ocorrer sangramento gastrointestinal grave, hepatotoxicidade e lesão renal sem sintomas ou sinais de aviso, considere a monitoração periódica de pacientes com tratamento de AINE a longo prazo com um hemograma e um perfil químico.

Efeitos oculares

Estudos até o momento não mostraram alterações nos olhos atribuíveis à administração de NALFON. Entretanto, efeitos oculares adversos têm sido observados com outros anti-inflamatórios. Exames oculares, portanto, devem ser realizados se ocorrerem distúrbios visuais em pacientes tomando NALFON.

Efeitos do Sistema Nervoso Central

Cautela deve ser exercida por pacientes cujas atividades exijam atenção se eles sentirem efeitos colaterais do SNC enquanto tomam NALFON.

Impacto sobre a audição

Posto que a segurança do NALFON não foi estabelecida em pacientes com deficiência auditiva, estes pacientes devem ter testes periódicos de função auditiva durante a terapia prolongada com NALFON.

Informações sobre o aconselhamento da paciente

Aconselhe o paciente a ler o guia de rotulagem de pacientes aprovado pelo FDA (Guia de Medicamentos) que acompanha cada prescrição dispensada.Informe aos pacientes, familiares ou seus cuidadores sobre as seguintes informações antes de iniciar a terapia com NALFON e periodicamente durante o curso da terapia.

Acontecimentos trombóticos cardiovasculares

Aconselhe os pacientes a estarem alerta para os sintomas de eventos trombóticos cardiovasculares, incluindo dor torácica, falta de ar, fraqueza ou slurring de fala, e a relatarem qualquer um desses sintomas ao seu provedor de cuidados de saúde imediatamente.

Sangria Gastrointestinal, Ulceração e Perfuração

Aconselhar os pacientes a relatar sintomas de ulcerações e de problemas, incluindo dor epigástrica, dispepsia, melena e hematêmese ao seu profissional de saúde. No contexto do uso concomitante de aspirina em dose baixa para profilaxia cardíaca, informar os pacientes sobre o aumento do risco e os sinais e sintomas de sangramento gastrointestinal.

Hepatotoxicidade

Informar os pacientes sobre os sinais e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo, náuseas, fadiga, letargia, prurido, diarréia, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito e sintomas “semelhantes aos da gripe”). Se estes ocorrerem, instrua os pacientes a parar o NALFON e procurar terapia médica imediata.

Insuficiência cardíaca e edema

Aconselhar os pacientes a estarem alerta para os sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, incluindo falta de ar, ganho de peso inexplicável, ou edema e a contactarem o seu prestador de cuidados de saúde se tais sintomas ocorrerem.

Reacções anafiláticas

Informar os pacientes dos sinais de uma reacção anafiláctica (por exemplo, dificuldade em respirar, inchaço da face ou da garganta). Instrua os pacientes a procurarem ajuda de emergência imediata caso ocorram .

Reacções cutâneas graves

Aconselhe os pacientes a pararem imediatamente o NALFON se desenvolverem qualquer tipo de erupção cutânea e a contactarem o seu prestador de cuidados de saúde o mais rapidamente possível .

Fertilidade feminina

Aconselhar as fêmeas com potencial reprodutivo que desejam engravidar de AINEs, incluindo o NALFON, pode estar associado a um atraso reversível na ovulação

Toxicidade fetal

Informe as grávidas para evitar o uso de NALFON e outros NSAIDs a partir da 30ª semana de gestação, devido ao risco de fechamento prematuro do canal arterial fetal.

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Utilização concomitante ovóide de AINEs

Informe as pacientes que o uso concomitante de NALFON com outros AINEs ou salicilatos (por exemplo, diflunisal, salsalato) não é recomendado devido ao aumento do risco de toxicidade gastrointestinal e pouco ou nenhum aumento na eficácia. Alertar os pacientes que os AINEs podem estar presentes em medicamentos “de venda livre” para o tratamento de constipações, febre ou insônia.

Uso de AINEs e Aspirina de baixa dose

Informar os pacientes a não usarem aspirina de baixa dose concomitantemente com NALFON até que falem com seu provedor de cuidados de saúde .

Toxicologia não clínica

Carcinogénese, Mutagénese e Imparidade da Fertilidade

Carcinogénese

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico do fenoprofeno.

Mutagênese

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial genotóxico do fenoprofeno.
Impairment of Fertility Ratos fêmeas e machos foram tratados com 60 a 70 mg/kg/dia ou 120 a 150 mg/kg/dia de fenoprofeno de cálcio através da dieta (aproximadamente
0,2 ou 0,4 vezes a dose máxima diária humana de 3200 mg/dia com base na comparação da área de superfície corporal, respectivamente). Os ratos machos foram tratados a partir de 77 dias antes do acasalamento e durante o mesmo. Ratos fêmeas foram tratados a partir de 14 dias antes do acasalamento e durante a gestação. As taxas de gestação foram ligeiramente reduzidas nos grupos de baixa e alta dose em comparação com os controles. Não houve efeito adverso sobre implantações, reabsorções ou fetos vivos.

Uso em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Uso de AINEs, incluindo NALFON, durante o terceiro trimestre de gestação aumenta o risco de fechamento prematuro do arteriosus arteriosus fetalductus. Evite o uso de AINEs, incluindo o NALFON, em mulheres grávidas que iniciam a gestação às 30 semanas (terceiro trimestre).

Não há estudos adequados e bem controlados do NALFON em mulheres grávidas. Os dados de estudos observacionais sobre os riscos potenciais do uso do AINE em mulheres no primeiro ou segundo trimestres de gravidez são inconclusivos. Na população geral dos EUA, todas as gravidezes clinicamente reconhecidas, independentemente da exposição a drogas, têm uma taxa de fundo de 2-4% para malformações graves, e 15-20% para perda de gravidez.

Em estudos de reprodução animal, foram observadas letalidades embrionárias e anormalidades esqueléticas em descendentes de coelhos prenhes que seguiram a administração oral de fenoprofeno durante a organogênese em 0,6 vezes a dose máxima diária humana de 3200 mg/dia. Entretanto, não foram observadas majormalformações após a administração oral de fenoprofeno de ratos e coelhos grávidos durante a organogênese em exposições de até 0,3 e 0,6 vezes a dose máxima diária humana de 3200 mg/dia.

Baseado em dados de animais, as prostaglandinas demonstraram ter um papel importante na permeabilidade vascular endometrial, implante de blastocisto e decualização. Em estudos com animais, a administração de inibidores da síntese daprostaglandina, como o fenoprofeno, resultou em aumento da perda pré e pós-implante.

Considerações Clínicas

Labor ou parto

Não há estudos sobre os efeitos do NALFON duringlabor ou parto. Em estudos com animais, os AINEs, incluindo o fenoprofeno, inibem a síntese da prostaglandina, causam atraso no parto e aumentam a incidência do nado-morto.

Dados

Dados humanos

Não há estudos adequados e bem controlados do NALFON em mulheres grávidas. Dados de estudos observacionais sobre riscos potenciais do uso de AINE em mulheres no primeiro ou segundo trimestre de gravidez são inconclusivos.

Dados animais

Ratos grávidas foram tratados com fenoprofeno usando doses orais de 50 ou 100 mg/kg (0,15 vezes e 0,3 vezes a dose máxima diária humana (DMCH) de 3200 mg/dia com base na comparação da área de superfície corporal) durante o período de organogênese. Não foram observadas grandes malformações e não houve evidências de toxicidade materna nessas doses, entretanto, as exposições estavam abaixo das exposições que ocorrerão em humanos.

Coelhos prenhez foram tratados com fenoprofeno usando doses orais de 50 ou 100 mg/kg (0,3 vezes e 0,6 vezes o MHDD de 3200 mg/dia baseado na comparação da área de superfície corporal) durante o período de organogênese. A toxicidade materna (mortalidade) foi observada nos animais em altas doses. Embora não tenham sido observadas formações majormais, houve um aumento da incidência de feto embrionário e anormalidades esqueléticas em 0,6 vezes o MHDD.

Ratos grávidos foram tratados desde o 14º dia de gestação até o 20º dia pós-natal com doses orais de fenoprofeno de 6,25, 12,5, 25, 50, ou 100mg/kg (0,02, 0,04, 0,08, 0,15, ou 0,3 vezes o MDD de 3200 mg/dia com base na comparação da área superficial do corpo). Todas as doses produziram toxicidade significativa, incluindo sangramento vaginal, parto prolongado, aumento de natimortos e mortes maternas.

Ratos grávidos foram tratados desde o 6º dia de gestação até o 19º dia de gestação e o 1º ao 20º dia de pós-parto (excluindo o parto) com dose anoral de fenoprofeno de 100 mg/kg (0.3 vezes a MDD de 3200 mg/dia com base na comparação da área de superfície corporal) demonstrou apenas um pequeno aumento na incidência de parturientesco prejudicados, apesar da presença de toxicidade materna (ulceração gastrointestinal e toxicidade renal).

Lactação

Resumo do risco

Em um estudo publicado, após uma dose de 600 mg a cada 6 horas durante 4 dias em mães pós-parto, os níveis de fenoprofeno do leite materno foram superiores em 1,6% aos do plasma materno. Os benefícios de desenvolvimento e saúde do aleitamento materno devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para o NALFON e quaisquer potenciais efeitos adversos no lactente amamentado provenientes do NALFON ou do estado materno subjacente.

Fêmeas e machos de potencial reprodutivo

Infertilidade

Fêmeas

Baseado no mecanismo de ação, o uso de AINEs mediados pela prostaglandina, incluindo o NALFON, pode retardar ou prevenir a ruptura dos folículos ovarianos, o que tem sido associado com mulheres com infertilidade reversível. Estudos publicados com animais mostraram que a administração de inibidores da síntese daprostaglandina tem o potencial de perturbar a ruptura folicular mediada pela prostaglandina, necessária para a ovulação. Pequenos estudos em mulheres tratadas com AINEs também mostraram um atraso reversível na ovulação. Considere a retirada dos AINEs, incluindo o NALFON, em mulheres que têm dificuldades de percepção ou que estão sendo submetidas à investigação da infertilidade.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

As pacientes mais velhas, em comparação com as pacientes mais jovens, apresentam maior risco de reações adversas graves cardiovasculares, gastrointestinais e/ou renais associadas aos AINEs. Se o benefício esperado para o paciente idoso superar esses riscos potenciais, iniciar a dosagem no extremo inferior da faixa de dosagem e monitorar os pacientes quanto aos efeitos adversos .