Myasthenia Gravis

Myasthenia Gravis é uma doença auto-imune que resulta em fatigabilidade e fraqueza muscular ao longo do dia. Os sintomas melhoram com o repouso. Os seus principais sintomas, que o oftalmologista pode encontrar, são ptose, diplopia, paralisia muscular extra-ocular variável ou estrabismo incomitante, e oftalmoplegia externa. Esta doença é tratada clinicamente.

Myasthenia Gravis CID-9 código: sem exacerbação aguda 358.00; com exacerbação aguda 358.01

Dose

Myasthenia Gravis (MG) é uma doença auto-imune na qual os anticorpos destroem as ligações neuromusculares resultando em fraqueza muscular e fatigabilidade. A MG afecta os músculos voluntários do corpo, mas os músculos e os nervos motores estão intactos. Os músculos mais pequenos tendem a ser afectados primeiro, os músculos maiores tornam-se afectados à medida que a doença progride. A MG ocular afecta apenas a musculatura ocular. A MG sistémica afecta os músculos oculares (muitas vezes o sinal de apresentação) e outros músculos voluntários. Aproximadamente 85% dos pacientes que apresentam apenas sinais e sintomas oculares de MG desenvolverão MG sistêmico dentro de 2 anos de apresentação.

Etiologia

MG é uma doença auto-imune adquirida. Não é herdada. No entanto, a MG congénita é uma doença hereditária rara e não imune. Para mais informações sobre a miastenia gravis congênita, visite a categoria Oftalmologia Pediátrica no artigo Myasthenia Gravis Congênita.

Fator de Risco

Não há fatores de risco conhecidos para MG adquirida. Fatores agravantes, como gravidez, estresse emocional, infecções, excesso de álcool, luz UV, temperaturas extremas, doença da tireóide e certos medicamentos podem agravar a doença e têm sido ligados a crises miastênicas.

Patofisiologia

Antibodies directed against acetylcholine (ACh) receptor sites at the post-synaptic neuromuscular junction (NMJ) are attacked, destroyed and ultimately decrease in numbers by approximately 66%. Estes anticorpos causam bloqueio do receptor ACh, complementam o dano mediado da membrana e aceleram a degradação do ACh, reduzindo assim o seu efeito sobre o NMJ. A quantidade de ACh liberada do terminal pré-sináptico é normal, mas como o número de receptores é reduzido, a amplitude dos potenciais de placa terminal no NMJ pode ser muito baixa para desencadear um potencial de ação. Os músculos tornam-se fracos devido à transmissão deficiente. Esta fraqueza muscular aumenta com a ativação muscular sustentada, dando origem a um aumento da fatigabilidade com o uso, e melhora dos sintomas com o repouso.

Normalmente, com a ativação muscular sustentada, quantidades menores de ACh são liberadas a cada impulso sucessivo, mas a transmissão não é afetada e a força muscular é mantida. Em MG, a menor quantidade de ACh liberada com ativação muscular sustentada resulta em comprometimento adicional da transmissão do NMJ. Esta é a base da fatigabilidade muscular e do decréscimo eletrofisiológico visto em MG.

Diagnóstico

O diagnóstico definitivo da MG, seja sistêmica ou ocular, é feito através de vários testes clínicos, farmacológicos e sorológicos.

História

O paciente apresenta queixas de fatigabilidade flutuante, agravamento da fraqueza muscular à noite e/ou com uso prolongado, e melhora significativa com repouso.

A doença tem um padrão bimodal, tendo um pico precoce na segunda e terceira década, e um pico tardio na sexta a oitava década. O pico precoce mostra uma predominância feminina, aproximadamente 3:1, e uma associação com HLA-B8, HLA-DR3, e HLA-DR1, sendo este último mais específico para a MG ocular. Curiosamente, o pico tardio apresenta uma predominância masculina e uma associação com HLA-B27 e HLA-DR2.

Exame físico

O exame físico irá variar dependendo de quais músculos são afetados. A fraqueza muscular variável e a fatigabilidade são um achado consistente.

Sinais

Os sinais mais comuns que se apresentam são oculares. Destes, o sinal mais comum é a ptose. Inicialmente a ptose pode se apresentar como unilateral, frequentemente mudando de um olho para o outro, para eventualmente envolver tampas superiores bilaterais. O movimento da tampa de Cogan e a demonstração da lei de Hering de igual inervação são típicos da ptose miasténica. A pálpebra de Cogan se contrai ao ter o olhar do paciente em downgaze, seguido de upgaze. À medida que o olho afetado se sacode, a pálpebra superior se sobrepõe. A lei de Hering de igual inervação afirma que o músculo ocular recíproco de cada olho é igualmente invejado. Como tal, a elevação manual da pálpebra mais ptótica diminui a força muscular necessária para manter a pálpebra elevada, pelo que a pálpebra superior do levante contralateral relaxa e provoca o agravamento da ptose. Entretanto, a lei de Hering também pode ser vista em outros tipos de ptose.

Outros sinais oculares comuns são estrabismo incomitante, oftalmoplegia externa, imitando a paralisia do nervo craniano motor. As pupilas nunca estão envolvidas em MG. Os sinais sistêmicos incluem fraqueza muscular variável e fatigabilidade dos músculos da mastigação, expressão facial, fala, extensores do pescoço, músculos dos membros proximais e músculos respiratórios tardios na doença.

Sintomas

O principal sintoma é fraqueza muscular variável e fatigabilidade, que se agrava ao longo do dia, culminando com a noite. Os músculos mais comumente afetados são o levator palpebrae superioris, músculos extraoculares, orbicularis oculi, músculos envolvidos em expressões faciais, mastigação, fala, músculos extensores do pescoço e músculos dos membros proximais (tríceps, deltóides, iliopsoas). Os sintomas mais comuns são também os oculares. Mais de 50% dos pacientes com MG apresentam ptose, estrabismo incommitente, ou/e oftalmoplegia externa. Estes são geralmente bilaterais e assimétricos. A progressão dos sintomas é insidiosa ao longo de semanas a meses. A oftalmoparesia é comum em MG. A Oftalmoparesia é um músculo pequeno no qual uma pequena quantidade de fraqueza muscular se torna sintomática em comparação com os músculos dos membros maiores. As MOEs são 80% de fibras de um único torcicolo com uma alta frequência de disparo. Isto aumenta a sua sensibilidade à fadiga. De todas as MOEs, o reto medial (MR) é comumente afetado. O envolvimento da RM resulta em má adução e estrabismo incomitente.

Diagnóstico clínico

Uma pessoa deve ter uma alta suspeita de MG quando o histórico e os principais sinais e sintomas de um paciente sugerem fraqueza e fatigabilidade muscular variável que piora à noite ou com uso prolongado, e melhora com o repouso. Um teste rápido no consultório pode ser pedir ao paciente para olhar para cima e manter essa posição, e então observar se há fadiga do músculo elevador de tal forma que as pálpebras superiores começam a deslizar para baixo enquanto o paciente está olhando para cima. O diagnóstico definitivo é feito através de vários testes clínicos, farmacológicos e serológicos.

Testes de diagnóstico

Teste de Edrofónio (Tensilon):

Cloreto de Edrofónio inibe a acetilcolinesterase, prolongando assim a presença de acetilcolina na junção neuromuscular. Isto resulta num aumento da força muscular. Este teste só é útil em pacientes com achados objetivos e mensuráveis no exame físico, como a ptose ou um trópico. Na ptose, um teste positivo é a elevação das pálpebras em 2-5 minutos após a administração de Tensilon. Uma resposta negativa não é uma melhoria em 3 minutos. Em comparação com outros testes diagnósticos, o teste de Tensilon tem uma sensibilidade relativamente baixa, aproximadamente 60% para a MG. Resultados falsos positivos ocorrem em pacientes com Síndrome Miastênica Lambert-Eaton (LEMS), Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), e lesões localizadas da massa intracraniana. O cloreto de edrofônio pode causar sobreativação do sistema parassimpático e causar efeitos colaterais indesejados como desmaios, tonturas, defecação involuntária, bradicardia grave, apnéia e até mesmo parada cardíaca. É importante ter sempre atropina em mãos se tais efeitos colaterais devem ocorrer.

Teste de Estimulação Nervosa Repetitiva (ENS):

Este é o teste de eletrodiagnóstico mais freqüentemente utilizado para MG, com especificidade de 95%. O nervo a ser estudado é estimulado eletricamente de seis a dez vezes a 2 a 3 Hertz. O potencial de ação do músculo composto (CMAP) é registrado através de eletrodos de superfície colocados sobre o músculo em questão. Um teste positivo é o declínio progressivo da amplitude CMAP dentro dos primeiros 4-5 estímulos. O teste de RNS é positivo em aproximadamente 75% dos pacientes com MG generalizada, mas é positivo em apenas 50% dos pacientes com MG ocular. Os falsos positivos são observados em LEMS, ALS e poliomiosite.

Fibra única EMG:

A fibra única EMG é altamente sensível à miastenia ocular, com uma sensibilidade de 88-99%. Este é um bom teste diagnóstico para miastenia gravis congênita.

Sleep Test:

O teste do sono é um teste clínico simples. Pede-se ao paciente para notar se há uma melhoria acentuada nos sintomas ao acordar. Isto pode ser feito no consultório se o paciente estiver com muito sono!

Teste de sono:

Este é também um teste de diagnóstico simples que pode ser feito na clínica. É altamente sensível e específico para MG. O teste de gelo é útil para a ptose. Um pacote de gelo é aplicado na pálpebra superior afectada durante 2-5 minutos. Um teste positivo é a melhora da ptose por > 2mm ou mais. Esta melhora transitória na ptose é devida à diminuição a frio da quebra da acetilcolinesterase da acetilcolina na junção neuromuscular. Mais acetilcolina se acumula na junção e, portanto, aumenta a contração muscular. O resfriamento prolongado, entretanto, pode potencialmente diminuir a contratilidade muscular e resultar em um resultado falso negativo.

Testes laboratoriais

Anticorpo Receptor de anticorpos anti-ACh do soro Titer:

Este ensaio mede três anticorpos diferentes do receptor anti-ACh encontrados em MG: anticorpos de ligação, anticorpos de bloqueio, e anticorpos moduladores. Os anticorpos ligantes estão presentes em 85- 90% dos doentes com MG sistémica, e 50% dos doentes com MG ocular. Quando os anticorpos de ligação são negativos, os anticorpos de bloqueio e de modulação são então testados.

Embora este teste seja relativamente sensível e específico para a MG, 10% a 15% dos doentes com MG sistémica irão testar negativo, tal como 30% a 50% dos doentes com MG ocular. Falsos positivos ocorrem em pacientes com distúrbios hepáticos imunológicos, timoma sem MG, LEMS, aqueles com câncer pulmonar primário e em uma pequena porcentagem de indivíduos mais velhos.

Soro anticorpos anti-músculo-específicos da Kinase Titer:

Os ensaios de MuSk são usados quando os títulos dos anticorpos receptores anti-ACh são negativos, mas o clínico tem uma forte suspeita clínica de MG.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial para MG é vasto. Devido à sua variabilidade na apresentação dos sintomas, a MG pode imitar muitas doenças. É importante lembrar que a presença de anormalites pupilares exclui o diagnóstico de MG.

Síndrome Miastênica de Lambert-Eaton (LEMS) pode ser pensada como o oposto de MG. As características clínicas no LEMS incluem fraqueza muscular proximal e hiporreflexia com melhora dos sintomas com estimulação muscular repetida. O LEMS é causado por anticorpos direcionados contra os canais pré-sinápticos de cálcio. Está associado a carcinoma pulmonar de pequenas células.

Desde que a ptose é o sintoma mais comum em MG, é importante passar pelo seu diagnóstico diferencial. A ptose é definida como margem ao diâmetro reflexo 1 (DRM 1) de menos de 2mm ou uma assimetria de mais de 2mm entre os olhos. O comprimento vertical da fissura palpebral normal (FP) é de cerca de 9mm, uma tampa ptótica tem um PF < 9mm. A miastenia gravis com ptose tem um diagnóstico diferencial extensivo. Isto inclui: lesão intracraniana, tumor, adenoma pituitário, aneurisma, lesão fascicular do CN 3, paralisia CN 3 evolutiva, neuropatia pós-viral, distúrbios da tiróide*, enxaquecas, meningite, síndrome de Horner, aponeurose do levator, oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO) e miopatia do desenvolvimento do músculo pálpebra superioris do levator.

Diplopia é outro sintoma comum. Um padrão variável de diplopia sem envolvimento pupilar deve levar a MG para o topo da sua lista diferencial.

* A doença ocular da tiróide ocorre em conjunto com a MG em até 5% dos pacientes.

Terapia medicamentosa

Terapia medicamentosa inclui inibidores da acetilcolinesterase, pyridostigmina (Mestinon), esteróides orais, e imunomoduladores. Estes medicamentos não têm efeito sobre o processo da doença subjacente, eles são puramente para ajudar a gerenciar os sintomas.

Inibidores de acetilcolinesterase reduzem a hidrólise da ACh pela enzima acetilcolinesterase na fenda sináptica. Ao inibir a hidrólise do ACh, o ACh liberado da fissura pré-sináptica permanece no NMJ por mais tempo, dando ao músculo um período de ativação mais longo. A crisidostigmina é um inibidor da colinesterase de longa ação usado para tratar a MG ocular. Os esteróides orais são utilizados em conjunto. Imunomoduladores são reservados para casos refratários.

Cirurgia

Retirada cirúrgica da glândula timo é recomendada para o tratamento da MG sintomática. Aproximadamente 66% dos pacientes com MG têm hiperplasia tímica (timomas) com formação do centro germinal, e 10% dos pacientes têm um tumor tímico. Dentro deste tecido linfóide, as células B interagem com as células T de ajuda para produzir os anticorpos receptores anti-ACh. O papel da timectomia na miastenia puramente ocular é discutível, mas pode ter um pequeno papel no tratamento dos sintomas.

Complicações

Complicações na MG surgem tardiamente na doença quando grupos musculares maiores se envolvem. Disfagia e dispnéia devem levantar bandeiras vermelhas, pois estes dois sintomas podem levar ao comprometimento respiratório e, em última instância, à morte.

As crises miasténicas são exacerbação dos sintomas e causam um fator agravante. Crises miasténicas podem ser fatais. Fatores agravantes incluem gravidez, estresse emocional, infecções, excesso de álcool, luz UV, temperaturas extremas, doença tireoidiana e certos medicamentos. Medicamentos como cloroquina, quinidina, procainamida, prednisona, lítio, fenitoína, cisplatina, magnésio, estatinas, beta-bloqueador, bloqueadores dos canais de cálcio, Botox, polimixina e aminoglicosídeos têm sido conhecidos por precipitar a MG adormecida e desencadear crises miastênicas.

Prognóstico

O prognóstico para MG, seja ocular ou sistêmica, é geralmente justo desde que os sintomas sejam bem controlados e não haja progressão da doença para envolver grupos musculares maiores, como músculos respiratórios e músculos envolvidos com a ação da deglutição. Lembre-se, 85% dos pacientes que inicialmente apresentam MG ocular continuarão a desenvolver MG sistêmica dentro de 2 anos após o diagnóstico.

Recursos adicionais

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. Academia Americana de Oftalmologia. EyeSmart® Saúde dos olhos. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Acesso 19 de março de 2019.

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