Nascido e criado em Bristol, Pensilvânia, Missanelli começou sua carreira lá como redator de jornal, trabalhando no Philadelphia Inquirer e eventualmente mudou-se para a rádio trabalhando no ar em 610 WIP e 93,3 WMMR.Missanelli entrou para a WPHL-TV em 2000, onde trabalhou como diretor esportivo e âncora. Ele deixou a estação em 2003, quando seu contrato expirou. Em janeiro de 2010, ele assinou um novo contrato plurianual na ESPN afiliada, 97,5 The Fanatic. Ele foi demitido da 610 WIP em janeiro de 2003 e começou um show com Joe Conklin na WMMR. Missanelli também é professor na Saint Joseph’s University.
Numa entrevista com o kicker David Akers da Philadelphia Eagles, Missanelli chamou o kicker Eagles de “menina” e criticou-o por não ser “um verdadeiro atleta” e referiu-se a ele como “apenas um kicker”.
Em 2006, Missanelli foi demitido da WIP após uma altercação com um produtor no local, na qual foi alegado que ele bateu no produtor
Missanelli tem repetidamente lutado contra as percepções dos fãs da Filadélfia, como ele mesmo escreveu: “Deixe-me assegurar que quando eu rasgo em um convidado, Como Michael Wilbon ou um Skip Bayless ou uma Lei Keith, é por uma boa razão que não tem absolutamente nada a ver comigo pessoalmente e tudo a ver com ter as costas das pessoas, que tiveram que pisar a água suja da percepção dos fãs de Filadélfia, fomentada por idiotas preguiçosos da mídia nacional, por muito tempo.”
Em julho de 2010, a Revista Philadelphia descreveu Missanelli em um artigo descrevendo a guerra de classificações de rádio da Philadelphia.
Em 2017, Missanelli foi demitido de seu show 6ABC por comentários que fez sobre uma locutora ESPN feminina.
Em maio de 2020, enquanto no ar por 97.5 O fanático e na televisão, Missanelli entrou num debate acalorado com a produtora Tyrone Johnson e a âncora de atualização esportiva Natalie Egenolf, sobre um incidente em que uma mulher branca chamou injustamente a polícia sobre um homem negro no Central Park. Mesmo antes de passar para o comercial, Missanelli pôde ser visto lançando seus fones de ouvido com raiva. Quando o programa voltou à televisão, Missanelli e Johnson podiam ser vistos a gritar um com o outro. Eles estavam mudos, mas Missanelli estava apontando seu dedo com raiva, e parecia estar falando palavrões com Johnson.