Melhor Doença e Bestrophinopathies

Mutações no gene BEST1 estão causalmente associadas a um número crescente de doenças oftalmológicas hereditárias, que têm sido coletivamente denominadas “bestrophinopathies”. Inicialmente, estas incluem doenças degenerativas hereditárias da retina, incluindo a distrofia macular viteliforme Best (BVMD, também conhecida como Doença de Best), uma das doenças maculares hereditárias mais comuns, a bestrofinopatia autossômica recessiva (BAR), a vitreoretinochoroidopatia autossômica dominante (ADVIRC), entre outras. Entretanto, as mutações BEST1 também têm sido implicadas em doenças oftálmicas mais complexas com envolvimento do segmento anterior, nomeadamente microcórnea autossômica dominante, distrofia de haste-cone, catarata precoce, síndrome do estafiloma posterior (MRCS).

O crescente corpo de evidências sobre a implicação da proteína bestrophin 1 (Best1), codificada pelo gene BEST1, nas doenças degenerativas oculares, fez da proteína Best1 o subjetivo de pesquisas intensivas para entender melhor a fisiologia da RPE e para o desenvolvimento de novas terapias.

Definição

Bestrofinopatia é um termo que engloba um grupo heterogêneo de fenótipos de doenças degenerativas oculares causadas pelos genes BEST, especificamente o gene BEST1 . As doenças envolvendo mutações no gene BEST1 pertencem, portanto, a um espectro de doenças caracterizado por desenvolvimento ocular anormal que se estende além da retina. O espectro de mutações BEST1 subjacente às bestrophinopatias envolve mais de 250 mutações conhecidas . Além disso, diferenças fenotípicas têm sido observadas entre pacientes não relacionados abrigando a mesma mutação e também dentro das famílias, incluindo idade de início e taxa de progressão da doença .

Esta heterogeneidade fenotípica e alélica destaca uma significativa sobreposição fenotípica entre as doenças ligadas ao gene BEST1, o que coloca desafios diagnósticos e prognósticos significativos. Os efeitos pleiotrópicos das mutações do gene BEST1 aumentaram a hipótese de que outros fatores desconhecidos podem desempenhar um papel nas bestrofinopatias, incluindo modificadores genéticos, interautores protéicos Best1 e componentes ambientais .

Interessantemente, uma diminuição da relação eletro-oculográfica (EOG) Arden (pico claro / cocho escuro) é uma marca registrada de todas as bestrofinopatias. Este achado clínico permitiu compreender melhor o papel biológico das melhores proteínas no olho humano.

As bestrofinas

A família das bestrofinas é codificada por quatro genes no genoma humano; duas das melhores proteínas são conhecidas por serem expressas no olho humano . Os genes da bestrofina compartilham uma estrutura genética conservada, mas cada um dos quatro genes tem uma extremidade única de 3-prime de comprimento variável .

Bestrofinas são proteínas transmembranas que compartilham uma região homológica contendo um alto conteúdo de resíduos aromáticos, incluindo um motivo invariante de arg-phe-pro (RFP) .

Gene BEST1

O gene BEST1 (também conhecido como gene VMD2) está localizado no braço longo do cromossoma 11q12, abrangendo 11,5 kb de DNA humano e contendo 11 exons, dos quais 10 são codificadores de proteínas . Os códigos BEST1 para a proteína Best1, que se localizam na membrana basolateral do epitélio do pigmento retiniano (RPE) . A proteína Best1 também pode estar presente intracelularmente; as potenciais implicações desta subpopulação Best1 na fisiologia ocular e na doença permanecem por esclarecer .

A expressão de Best1 é maior na periferia do que na RPE macular, e esta diferença macular-periférica pode ser responsável pelos fenótipos oculares na BVMD e ADVIRC. Mutações de falta que causam BVMD podem causar apenas degeneração macular, pois a RPE periférica pode ser capaz de manter o meio iônico do espaço subretinal mesmo com apenas uma cópia funcional do gene, enquanto defeitos de emenda BEST1 causam efeitos mais graves e têm sido implicados na doença ADVIRC mais generalizada.

Não foi encontrada expressão da proteína Best1 na retina neurosensorial (NSR), corpo ciliar, íris, córnea ou lente.

Sistemicamente, Best1 também foi detectado nos seguintes órgãos:

• rim,
• sistema nervoso central (cérebro e gânglio raiz dorsal), e
• testículo.

Best1 foi detectado em astrocitos de hipocampo (giro dentado e regiões CA1) e nas células cerebelares de Punkinje, glia de Bergmann e astrocitos lamelares. A redistribuição de Best1 dentro dos astrocitos reativos nas áreas hipocampais sugere que Best1 pode desempenhar um papel importante na fisiologia dos astrocitos, bem como em doenças neurológicas como Alzheimer, Parkinson, acidente vascular cerebral e epilepsia .

Proteína Best1 é uma proteína transmembrana com uma estrutura cristalina composta por cinco protomers homólogos (estrutura homo-pentamericana) em torno de um poro central . O canal iônico Best1 inclui assim:

• Um poro iônico que é um vestíbulo contínuo em forma de funil com 2 sítios de restrição;
• Um fecho de cálcio em cada protomer.

Proteína Best1 tem várias isoformas e é uma proteína multifuncional. As funções conhecidas da proteína Best1 incluem:

• Desenvolvimento ocular normal, embora os mecanismos permaneçam pouco claros; a RPE desempenha um papel crucial na regulação do fator de crescimento sinalizando para o coróide e esclera, e a proteína Best1 pode ser de influência para estes mecanismos ,
• Canal de cloreto ativado pelo cálcio;
• Canal de ânion grande, incluindo ânion bicarbonato (canal HCO3-);
• Inibidor dos canais de cálcio intracelulares dependentes de tensão (CaV), um processo mediado pelo seu domínio intracelular C-terminal através da interacção com a subunidade β destes canais ;
• Transporte de γ- ácido aminobutirico (GABA) e glutamato, embora este tenha sido disputado pelos dados de análise da estrutura proteica .

A primeira evidência de Best1 como canal de cloreto activado pelo cálcio derivada do achado clássico de diminuição eletro-oculográfica da resposta ao pico de luz na distrofia macular viteliforme Best, tem a resposta ao pico de luz normal foi presumida como sendo gerada pela activação da condutância do cloreto sensível ao cálcio. Entretanto, evidências conflitantes em camundongos surgiram, e de fato, a modulação Best1 dos canais intracelulares do CaV pode ser necessária para a geração de uma resposta de pico de luz normal em camundongos .

gene BEST2

O gene BEST2 está localizado no braço curto do cromossomo 19 (19p13.2-p13.12) , e codifica para a proteína Best2. Best2 funciona como um canal aniônico ativado pelo cálcio, e também tem demonstrado mediar o transporte de bicarbonato em células do intestino do cólon e, possivelmente, em glândulas sudoríparas. Além disso, foi detectado em epitélio não pigmentado no corpo ciliar, e pode desempenhar um papel na fisiologia da pressão intra-ocular .

gene BEST3

O gene BEST3 está localizado no braço longo do cromossomo 12 (12q14.2-q15) , e codifica a proteína Best3, cuja expressão é mais ampla. Em humanos, Best3 parece ser altamente expressa em músculo esquelético e cardíaco, testículo e timo. Best3 parece mediar uma corrente de cloreto ativada pelo cálcio dependente de GMPc, e pode desempenhar papéis de proteção celular contra estresse reticulum endoplasmático, estresse oxidativo, e inflamação .

Gene BEST4

O gene BEST4 está localizado no braço curto do cromossomo 1 (1p33-p32.3) . A expressão da proteína Best4 não foi estudada, porém a expressão do RNA mensageiro Best4 foi detectada no cólon, cérebro, medula espinhal, traquéia e testículo . Best4 parece ser um canal de cloreto ativado pelo cálcio de forma dose-dependente , mas seus papéis fisiológicos permanecem em grande parte desconhecidos .

Patogênese das Bestrophinopathies

Mutações BEST1

A análise estrutural da proteína Best1 sugere que existem pelo menos 3 regiões importantes com implicações funcionais :

1. O primeiro local de restrição na região do pescoço;
2. O local cálcio-clasp;
3. O segundo local de restrição no fundo do poro iônico.

Uma quarta região possivelmente crítica pode ser a abertura citosólica do poro que afeta os permeabilites relativos do ânion.

Mutações causadoras de doenças no gene BEST1 foram descritas em todo o protomer Best1, mas muitas mutações associadas com bestrophinopathies envolvem o primeiro sítio de restrição e o sítio cálcio-clasp.

Desvio de proteína

Foi sugerido que certas mutações do gene BEST1 (Best1T6R, Best1Y227N, Best1V235A e Best1Q238R) podem levar ao desarranjo da proteína Best1 para a membrana basolateral RPE e acumulação intracelular, como ocorre em outras canalizações conhecidas . No entanto, as evidências laboratoriais são conflitantes a este respeito, uma vez que foi encontrada uma má localização da proteína em algumas linhas celulares RPE, mas não em outras. Curiosamente, mutações autossômicas recessivas de bestrophinopatia (ARB) foram demonstradas como levando à proteína Best1 deslocalizada, e à degradação proteasômica da proteína .

Atividade do canal aniônico

A atenuação severa das correntes aniônicas foi demonstrada nos mutantes Best1 associados com bestrophinopathies (exceto ADVIRC) . O fluxo iônico deficiente através do RPE pode levar a uma alteração da aderência entre a matriz interfotorreceptora e o RPE, ou a uma redução da fagocitose dos segmentos externos fotorreceptores pelo RPE .

Permeabilidade alterada a ânions grandes

Certas mutações (a variante de Glu119Cln), que foram identificadas na maculopatia ocular do touro e na degeneração macular relacionada à idade, produzem um canal com permeabilidade relativa alterada a ânions grandes .

Sinal de cálcio intracelular

Desde que Best1 interage física e funcionalmente com os canais CaV, um processo mediado pelo seu domínio intracelular C-terminal, foi feita a hipótese de que certas mutações do gene BEST1 afectam de forma única a capacidade da proteína Best1 de interagir com esses canais de cálcio dependentes de tensão . Na verdade, certas mutações no BEST1 têm um efeito inibitório nos canais CaV que é inferior ao da proteína bestrophin-1 do tipo selvagem .

Patofisiologia

O entendimento da fisiopatologia das bestrophinopatias permanece incompleto. Como explicado acima, mutações no gene BEST1 podem alterar as funções do canal iônico da proteína e causar desequilíbrio iônico no meio RPE, o que leva ao comprometimento das funções RPE. A maioria das mutações causadoras da BVMD está associada a uma corrente de cloreto ausente, muitas vezes devido a um mecanismo negativo dominante. Tanto as mutações dominantes negativas (levando a corrente de cloreto ausente) do gene BEST1 como as mutações de haploinsuficiência (levando a 10-40% da corrente de cloreto do tipo selvagem) foram encontradas em pacientes com DVMD .

BEST1 mutações em DVMD e DVMD mostram expressão variável e penetração incompleta. Enquanto na DVMB não foi encontrada uma correlação genótipo-fenótipo clara, parece haver uma correlação clara entre as mutações BEST1 e os fenótipos ADVIRC e síndrome MRCS . Todas as mutações implicadas no ADVIRC e MRCS afetam a emenda, levando a deleções ou duplicações no ADVIRC, e deleções na síndrome MRCS. A bestrophinopatia recessiva autossômica (BAR) é considerada um fenótipo nulo causado por mutações homozigotas ou heterozigotas compostas, sem sentido ou com sentido errado BEST1 .

Material viteliforme

Para BVMD e AVMD, pensa-se que o acúmulo de material fluido e viteliforme é o resultado da interrupção do transporte iônico e da homeostase do fluido, levando ao acúmulo de fluido no espaço potencial entre a RPE e as células fotoreceptoras; isto, por sua vez, levaria ao acúmulo de segmentos externos fotoreceptoras não-fagocitosas, acúmulo de fluoróforos tóxicos e lesão tóxica em fotoreceptores e RPE. Entretanto, à luz de evidências mais recentes, esta hipótese “clássica” pode explicar, na melhor das hipóteses, apenas parcialmente a fisiopatologia das bestrofinopatias .

A deposição de lipofuscina é uma característica clínica predominante na BVMD e na ARB, foi sugerido que a deposição de lipofuscina poderia estar subjacente à fisiopatologia das bestrofinopatias. Entretanto, achados de estudos utilizando a autofluorescência hiperespectral (IAH) sugerem fortemente que esses fluoróforos de RPE refletem a disfunção prematura da RPE afetada, ao invés de estarem envolvidos na fisiopatologia das bestrofinopatias.

Loostase do colesterol

Loostase do colesterol é essencial para a manutenção da estrutura e função do segmento externo, e a desregulação deste processo homeostático foi detectada nas bestrofinopatias . As alterações da homeostase do colesterol na Retina Melhor1 mutante incluem:

• Aumento do colesterol não esterificado na RPE;
• Distribuição anormal do colesterol esterificado da membrana de Bruch para os segmentos externos fotorreceptores;
• Aumento dos níveis de 4-hidroxi-2-nonenal (HNE) adutos (subprodutos da peroxidação lipídica) na retina.

A distribuição alterada dos ésteres de colesterol e dos subprodutos do HNE na camada fotorreceptora pode levar a estímulos inflamatórios crónicos interrelacionados com a sinalização de cálcio e fluxo de fluidos, e pode contribuir para a perda de forças adesivas entre RPE, NSR e matriz interfotorreceptora .

Interface epitelium-fotorreceptora do pigmento retinal

A interacção RPE-fotorreceptora é afectada nas bestrophinopatias :

• As células RPE melhor1-mutadas têm retracção da sua micro-vila apical;
• A bainha extracelular normal do bocal que cobre os cones, que é responsável pela posição normal da RPE nos segmentos externos do cone, parece perder-se na retina melhor1-mutada.

Espectro dos fenótipos oculares causados pelas mutações do gene BEST1

Distrofia macular viteliforme (BVMD)

Primeiro descrito por Adams em 1883, mas nomeado para Dr. Friedrich Best, que apresentou a distrofia macular viteliforme detalhada da doença em 1905, Best vitelliform macular dystrophy, ou melhor doença, é a distrofia hereditária da retina envolvendo o epitélio do pigmento retiniano (RPE), e leva a um característico aparecimento bilateral amarelo “ovo-yolk” da mácula. Esta doença tende a se apresentar na infância ou no início da vida adulta e geralmente retrata um bom prognóstico visual. A BVMD é a distrofia macular dominante autossômica mais comum. A DMCV é herdada de forma autossômica dominante, mas mostra penetração incompleta e expressividade variável; esta variabilidade ocorre tanto entre as famílias quanto dentro das famílias. O aparecimento da lesão viteliforme geralmente ocorre na idade de 3-15 anos, mas pode ser visto nas últimas décadas de vida.

Fases clínicas

Melhor doença tem sido extensivamente descrita . Essencialmente, a BVMD é considerada como tendo 6 estágios clínicos:

EstágioI (Previtelliformes):visão normal, normal ou apenas mudanças sutis de RPE (minúsculas, estrutura central do favo de mel) com EOG anormal.

EstágioII (Vitelliformes):lesão clássica “ovo-yolk”. 30% têm lesões ectópicas. Visão normal ou perda de mildvisão.

EstágioIII (Pseudohypopyon):postura de lipufusceína. Visão semelhante ao estádio II.

EstágioIV (Vitelleruptive):quebra de material dá aparência de “ovo mexido”. A visão pode ser semelhante ao estágio I/II.

StageV (Atrophic): CentralRPE e atrofia da retina. A visão pode variar de 20/30 – 20/200.

EstágioVI (CNV): Esta complicação ocorre em cerca de 20% dos pacientes. A visão frequentemente diminuiu para 20/200 ou pior.

As lesões são tipicamente bilaterais e relativamente simétricas, embora às vezes ocorra apresentação unilateral.

Embora a DVMB geralmente apresente uma única lesão, até 30% dos pacientes podem apresentar lesões múltiplas; isto pode ser referido como doença multifocal Best. Nesses casos, lesões pequenas e grandes estão presentes tanto em locais foveais quanto extrafveais, embora as lesões extrafveais sejam geralmente menores e tendam a se localizar de forma mais superior na mácula. Mais freqüentemente, a distrofia viteliforme é um processo bilateral, embora mudanças unilaterais tenham sido relatadas com freqüência. A estrutura viteliforme classicamente descrita assemelha-se à gema do ovo no pólo posterior, mas às vezes é mais alaranjada, ou em algum lugar com uma borda escura. Os vasos da retina atravessam a borda destas lesões sem serem perturbados. Às vezes, várias estruturas viteliformes podem se apresentar de uma só vez, mas freqüentemente estas lesões nunca ocorrem.

Acuidade visual éminimamente afetada, especialmente em estágios iniciais. A perda da visão é frequentemente assimétrica e é impossível de prever a partir da visualização do fundo. O achado do fundo é notavelmente drástico em comparação com a boa acuidade visual. À medida que a doença progride, os pacientes podem experimentar uma lenta diminuição bilateral da acuidade invisual, escotoma central ou metamorfoses. Com o CNV secundário, a diminuição visual pode ser rápida, no entanto. Muitas vezes os pacientes ficarão hiperópicos com algum astigmatismo.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da melhor doença inclui distrofia viteliforme foveomacular adulta (dentro do espectro das distrofias de padrão), degeneração macular relacionada à idade, drusen dominante, retinopatia serosa central, retinochoroidite toxoplasmótica, retinopatia solar, buraco macular, ou outras causas de atrofia macular central, como toxoplasmose ou degeneração miópica.

Notemos que mutações no gene VMD2 podem levar a um amplo espectro de doenças, incluindo a distrofia viteliforme viteliforme de início adulto, a melhorrofinopatia autossômica, a vitreoretinochoroidopatia autossomaldominante e a síndrome de “microcornea, distrofia retiniana, catarata e estafiloma posterior”. O EOG é universalmente anormal em todas essas condições.

Testes de diagnóstico

Possibilidade de diagnóstico clínico das melhores doenças, vários testes podem ser úteis na confirmação do diagnóstico.

Electro-oculograma (EOG): Universalmente anormal, com uma relação Arden (claro:escuro) de 1,5 ou menos.

Electro-retinograma (ERG): Completamente normal.

Tomografia de coerência ótica (TCO): Pode ser usado para localizar a viteliformesão ao espaço subetinal, demonstrar espessamento dos segmentos externos do cone, e pode ser usado para avaliar o fluido associado ao VCN.

Angiorressonância fluoresceína (FA): hipofluorescência da viteliformlesão típica, e à medida que a doença progride um padrão misto de hiper e hipofluorescência eventualmente dá lugar à hiperfluorescência do estágio atrófico.

Autofluorescência do fundo (FAF): Durante as fases vitelíferas anteriores, predomina a hiperautofluorescência. Esta hiperfluoresecência instala-se com o estágio de pseduohypopyon, e torna-se mosqueada com áreas dehypoautofluorescence durante o estágio de vitelleruptive, e eventualmente torna-sehypofluorescent durante o estágio de atrophic. As alterações observadas com FAF podem preceder a orappear mais marcantes do que com oftalmoscopia

Gerenciamento

Não há manejo orsúrgico médico para a melhor doença. O CNV, no entanto, pode ser uma complicação potencialmente desvitalizante. A aplicação de terapia anti-VEGF para o CNV no estabelecimento da melhor doença tem mostrado potencial para melhorar os resultados, e a terapia fotodinâmica também tem sido tentada.

Complicações

Complicações em estágios tardios da DVMB incluem :

• Fibrose sub-RPE,
• Atrofia RPE,
• Atrofia geográfica,
• Neovascularização coróide, que alguns autores consideram ser estágio VI,
• Hemorragia subretiniana após trauma bastante modesto na cabeça ou no olho,
• Orifícios maculares.

Distrofia macular viteliforme adulta (AVMD) / distrofia viteliforme viteliforme adulta (AFVD)

AVMD, também conhecida como distrofia viteliforme foveomacular adulta (AFVD), foi associada a mutações nos genes BEST1, PRPH2, IMPG1 e IMPG2, e pertence a um grupo de doenças denominadas “distrofias padrão” . Apenas uma minoria de casos parece estar associada a mutações autossômicas dominantes dos genes BEST1 .

Manifestações clínicas

Classicamente, as alterações da AVMD incluem :

• Esporádicas, embora algum agrupamento familiar tenha sido relatado,
• Tipicamente entre 30-50 anos de idade,
• Autofluorescentes, lesão tipo viteliforme subfoveal amarela 500-700µm de tamanho,
• Sem sintomas visuais, ou diminuição moderada da acuidade visual,
• Material hiper-reflexivo entre o RPE e o RPE.

Complicações

Complicações da AVMD incluem:

• Neovascularização coróide,
• Desprendimento do RPE.

Autosomal recessivo bestrophinopathy (ARB)

ARB foi hipotética para representar o “fenótipo nulo para Best1 humano, como ambos os alelos de BEST1 devem ser mutantes. A maioria dos pacientes com BRA são heterozigotos compostos, embora os homozigotos também tenham sido descritos .

Manifestações Clínicas

As características clínicas e eletrofisiológicas típicas da BRA são :

• Diminuição da acuidade visual geralmente a partir da primeira década de vida, embora as apresentações tardias tenham sido descritas como sendo tardias como na quinta década de vida;
• Hipermetropia,
• Câmara anterior rasa,
• Punção multifocal, fluorescente, pontos/folhas amarelas ao redor das arcadas vasculares,
• Lesões maculares com fibrose subretinal inferior à fovea,
• Edema macular e fluido subretinal,
• Respostas escotópicas e fotópicas do ERG de campo completo reduzido;
• Padrão ERG marcadamente anormal,
• Redução das respostas ERG multifocais,
• Aumento da luz severamente reduzido no EOG.

Visão diminui com o tempo, mas geralmente muito lentamente; uma causa importante de perda visual é o desenvolvimento de neovascularização coróide .

Autosomal dominante vitreoretinochoroidopatia (ADVIRC)

ADVIRC é uma rara desordem periférica corioretária pigmentar. Até hoje, quatro mutações do gene BEST1 foram identificadas como causadoras do ADVIRC :

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Manifestações clínicas

As características típicas do ADVIRC incluem :

• Uma banda hiperpigmentada circunferencial periférica da retina de 360 graus que se estende entre a região equatorial e o ora serrata,
• condensação fibular vítrea,
• opacidades da retina na retina,
• quebra da barreira sangue-retiniana,
• neovascularização da retina.

Patientes com ADVIRC podem também apresentar as seguintes características:

• Nistagmo,
• Microcorneia,
• Nanoftalmologia,
• Hipermetropia,
• Ângulo de câmara anterior estreito, com uma incidência relativamente alta de glaucoma subagudo e de ângulo de fecho agudo,
• Estreitamento arteriolar da retina,
• Discos ópticos pálidos.

Embora em estágios iniciais a região pós-equatorial não apresente alterações da retina, a doença envolve toda a retina em anos posteriores,

O ERG de campo completo é normalmente normal, mas pode ser subnormal, e ao longo da vida se desenvolvem respostas reduzidas de haste e cone.

Complicações

A maioria dos pacientes com ADVIRC retêm uma boa acuidade visual durante a vida. Complicações que levam à perda visual em pacientes com ADVIRC incluem:

1. Edema macular,
2. Atrofia corioretal,
3. Desprendimento da retina,
4. Hemorragia vítrea.

Microcorneia autossômica dominante, distrofia de haste-cone, catarata precoce, síndrome de estafiloma posterior (síndrome MRCS)

Manifestações clínicas

Síndrome MRCS é caracterizada por :

• Modo de herança autossômica dominante,
• Hipermetropia,
• Microcornea,
• Catarata pulverulenta de início de carreira,
• Ângulo de câmara anterior estreito,
• Distrofia dos ossos da haste,
• Estafiloma posterior em olhos com comprimentos axiais de outra forma normais;
• Atrofia RPE periférica e anormalidades pigmentares da retina anteriores ao estafiloma posterior em pacientes mais jovens, que podem se estender até o pólo posterior e estafiloma com avanço da idade,
• EOG anormal,
• Achados de ERG subnormais em pacientes mais jovens, e diminuição do ERG em pacientes mais velhos.

O sintoma visual mais precoce é tipicamente a nyctalopia durante a adolescência. A diminuição progressiva da acuidade visual piora após os 30 anos de idade, levando frequentemente à cirurgia de catarata na segunda das terceiras décadas; a acuidade visual final geralmente varia de 20/100 à ausência de percepção da luz .

O ERG de campo cheio mostra respostas escotópicas e fotópicas subnormais com respostas escotópicas mais anormais (distrofia de haste-cone) nas duas primeiras décadas de vida. Com o tempo, o ERG se extingue. O EOG é anormal em todos os pacientes com síndrome de MRCS.

Tem sido sugerido que a síndrome de MRCS pode ser uma variante do VIRC AD, e que estas síndromes representam um espectro de desenvolvimento anormal ocular e disfunção da retina causado pelas mutações Best1 .

Retinite Pigmentosa (RP)

Alguns pacientes com distrofia concêntrica da retina semelhante à RP, foram encontrados a portadores de mutações de falha no BEST1, três das quais pareciam autossômicas dominantes enquanto as outras pareciam autossômicas recessivas .

Se esses pacientes foram mal diagnosticados, os casos de ADVIRC são contestados, e relatos recentes sugerem que a RP relacionada à Best1 pode ser multigênica .

Uma variante BEST1 (Glu119Gln) foi identificada em alguns pacientes com maculopatia ocular de touro e degeneração macular relacionada à idade (DMRI); embora as correntes de cloreto fossem normais, foi detectada grande permeabilidade aniônica . Embora duas outras variantes BEST1 tenham sido identificadas em pacientes com DMRI, essas mutações não afetaram a função do canal aniônico da proteína .

BEST2, BEST3, e BEST4 genes em saúde ocular e doença

Antes das proteínas bestrophin, apenas as mutações Best1 foram ligadas à doença ocular humana. Curiosamente, evidências dos ratos nocturnos Best2 sugerem que a proteína Best2 desempenha um papel na dinâmica do humor aquoso, como antagonista da produção de humor aquoso, e possivelmente como moduladora da via de saída .

Terapias potenciais para as bestrophinopatias

No momento, não existem terapias ou tratamentos definitivos para pacientes com bestrophinopatias. A crescente compreensão do papel da Best1 na fisiologia e fisiopatologia ocular tem permitido a pesquisa de novas terapias potenciais, incluindo novos tratamentos medicamentosos, terapia genética e transplante de RPE.

Terapias farmacológicas

Inibidores do proteasoma

Estudos in vitro descobriram que em mutantes ARB com degradação da proteína Best1 e proteasomal deslocalizada, o tratamento com dois inibidores do proteasoma, 4-fenilbutirato e bortezomibe, resgatou a localização de Best1 para a membrana plasmática basolateral em células MDCK-II, e restaurou a condutância do cloreto .

Restauração da degradação do segmento externo fotoreceptor

Foi demonstrado que algumas mutações do BVMD estão associadas a taxas reduzidas de degradação do segmento externo fotoreceptor (OS). Estudos in vitro usando células-tronco RPE derivadas de pacientes com BVMD sugeriram que a terapia com ácido valpróico com ou sem rapamicina combinada poderia aumentar a taxa de degradação do SO fotoreceptor.

Terapias genéticas

Administração de terapia gênica na doença da retina tem mostrado oferecer benefícios clínicos nas distrofias hereditárias da retina relacionadas ao gene RPE65 (RP e amaurose congênita de Leber) , e vários ensaios de terapia gênica para IRDs estão atualmente sob investigação .

O gene BEST1 parece ser um bom alvo para terapia gênica, particularmente em doenças autossômicas recessivas, a saber, a ARB. Em um modelo canino de BRA, chamado retinopatia multifocal canina, a transferência do BEST1 adenoviral mediada por vetor (AAV2) para o epitélio do pigmento retinal levou à reversão das lesões da retina por pelo menos 23 meses. Além disso, a transferência do gene BEST1 mediada por AAV2 levou à reversão de lesões viteliformes e microdepósitos modulados por luz, e ao nível da imuno-química foi observada a correção de alterações estruturais na interface RPE-fotoreceptor.

Tranplante de epitélio de pigmento retiniano baseado em células-tronco

Tratamentos baseados em células-tronco com células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) estão sob intensa pesquisa para o tratamento de doenças degenerativas da retina, incluindo IRDs e AMD. Há um ensaio clínico em andamento para transplante de RPE derivado de iPSC para avaliar a segurança deste procedimento. O uso potencial do iPSC-RPE autólogo está sendo considerado para o tratamento de doenças degenerativas da retina, podendo ser uma terapia potencial para aliviar ou curar totalmente a BVMD, AVMD, ARB, ADVIRC e RP relacionada ao BEST.

Conclusão

Os mecanismos patológicos das doenças relacionadas à bestrofina são um desafio a ser explorado. Os modelos animais de bestrophinopatias são escassos, e as evidências de associação definitiva entre os achados animais/in vitro e as doenças humanas são, na melhor das hipóteses, limitadas. Contudo, a crescente compreensão dos papéis biológicos das melhores proteínas e a implicação das mutações BEST1 nas doenças oculares abriu uma janela de oportunidade para a investigação de novas formas de tratamento, incluindo a terapia genética e as terapias baseadas em células estaminais, que podem levar ao alívio ou cura das bestrophinopatias.

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 Johnson AA et al. Bestrophin 1 e Retinal Disease. Prog Retin Eye Res. 2017 Maio ;58: 45-69. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.006.
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