Abstract
Autism Spectrum Disorder (ASD) is defined by the copresence of two core symptoms: alteration in social communication and repetitive behaviors and/or restricted interests. Em crianças e adultos com PEA, irritabilidade, comportamento auto-injugável (SIB) e Transtornos de Déficit de Atenção e Hiperactividade (TDAH), como sintomas, são regularmente observados. Nessas situações, tratamentos farmacológicos são por vezes utilizados. Os tratamentos baseados em inibidores de recaptação de serotonina (ISRS) têm sido objecto de várias publicações: relatos de casos e estudos controlados, ambos demonstrando eficácia nos sintomas acima mencionados, mesmo que não se tenha chegado a consenso quanto à sua utilização. Neste artigo são apresentados quatro casos clínicos de crianças diagnosticadas com CIA e que também apresentam sintomas semelhantes ao TDAH e/ou SIB e/ou outros comportamentos heteroagressivos ou irritabilidade e impulsividade tratados com baixas doses de fluoxetina.
1. Introdução
ASD é definida pela copresença de dois sintomas centrais: alteração na comunicação social e comportamentos repetitivos e/ou interesses restritos . O diagnóstico pode ser feito muito cedo, geralmente após a idade de 2 anos. Em relação ao tratamento farmacológico da CIA, diz respeito apenas a alguns dos sintomas, como o comportamento autolesiante (SIB), irritabilidade, ansiedade e sintomas semelhantes ao TDAH. Vários estudos mostram a eficácia dos medicamentos antipsicóticos, especialmente os de segunda geração; alguns estudos controlados mostram uma melhora de alguns sintomas principais através do tratamento com SSRIs . Em geral, porém, há pouco consenso sobre o tipo mais eficiente de tratamento com SSRI, e as meta-análises mostram que não há benefício clínico para a população adulta e infantil com o uso de SSRIs; alguns até mesmo relatam que o tratamento com SSRI pode ser prejudicial .
O uso de SSRIs em crianças com DSI tem sido o tema de vários estudos de casos relatados, bem como de alguns ensaios clínicos aleatórios (ECR) . Cook et al. usaram fluoxetina em 23 crianças e adultos com CIA e retardo mental. Este estudo relatou melhora em alguns sintomas bem como efeitos colaterais significativos (provavelmente relacionados ao uso de altas doses: 20 a 80 mg/dia). Em um estudo cruzado, Hollander et al. observaram uma melhora no comportamento repetitivo de 39 crianças com CIA usando uma dose final média de 9,9 mg/dia de fluoxetina. Leventhal et al. publicaram um tratamento placebo seguido de ensaio cruzado randomizado no qual 15 crianças com CIA foram tratadas com fenfluramina. Este tipo de tratamento de SSRI aumenta a liberação de serotonina em dose maior. O estudo, entretanto, não mostrou nenhum benefício claro no uso deste tratamento, apesar da melhora na hiperatividade, assim como nas respostas emocionais e sociais. King et al. usaram citalopram no tratamento de 149 ASD em crianças, demonstrando uma falta geral de eficácia do citalopram. Hollander et al. e McDougle et al. demonstraram a eficácia da SSRIs em adultos com CIA: Hollander et al. usaram fluoxetina em 37 pacientes adultos e encontraram melhora em comportamentos repetitivos (dose: 20-80 mg/dia). McDougle et al. usaram fluvoxamina e encontraram melhora na agressividade e respostas inadequadas em 30 pacientes adultos (dose máxima de 300 mg/dia).
Neste artigo, os autores apresentam quatro casos clínicos de crianças diagnosticadas com CIA com sintomas de TDA/H e/ou SIB e/ou outros comportamentos heteroagressivos e/ou irritabilidade e impulsividade. Cada um deles foi tratado com baixas doses de fluoxetina, especificadas a seguir: 2,5 mg/d (formulação líquida) pela manhã durante a primeira semana, seguido de um programa de titulação flexível baseado no peso e tolerabilidade. O protocolo de Hollander et al. é reproduzido aqui, no qual crianças com CIA receberam baixas doses de fluoxetina. Os pacientes foram avaliados utilizando a Clinical Global Impression Scales (CGI) durante o tempo de introdução e observação da fluoxetina. Nenhum tinha tentado um tratamento com SSRI antes do ensaio relatado.
2. Caso 1
Uma menina de 8 anos (19 kg) teve um diagnóstico de CIA de acordo com os critérios DSM-5 e ADI-R baseado em informações fornecidas pelos pais. Ela também teve um atraso mental significativo, com SIB grave (bater com a cabeça contra objetos e morder as mãos), forçando sua comitiva a manter uma contenção física diária e permanente. Ela passa a maior parte do seu tempo num hospital de dia. Ela recebeu o seguinte tratamento farmacológico: risperidona 2 mg/d e ciamemazina 80 mg/d sem modificações de seu SIB e ao preço de uma grande desaceleração e uma manifestação de uma tendência para o embotamento. A pontuação de gravidade da doença CGI foi de cinco (acentuadamente doente). Nós diminuímos e paramos a risperidona e iniciamos o ácido valpróico. Após quatro semanas de ácido valpróico 400 mg/d em combinação com ciamemazina (60 mg/dia), os SIBs não melhoraram. Então, adicionamos fluoxetina 2,5 mg/d e a aumentamos após uma semana para 5 mg/d e para 10 mg/d na terceira semana. Após uma semana, a escala de melhoria do CGI (CGI-I) estava em duas; após três semanas, baixou para 1 (muito melhor). Também observamos uma diminuição significativa da ansiedade, bem como o desaparecimento da SIB (desaparecimento do comportamento que consiste em bater e esfregar a cabeça contra objetos). No entanto, deve-se notar que a comitiva manteve as ligaduras nas mãos porque ela continuou a mordê-las, mesmo que o tenha feito com menos intensidade do que antes. Não houve efeitos secundários. Após três meses de fluoxetina, seu estado clínico permanece estável.
3. Caso 2
Um menino de 12 anos (70 kg), com os critérios DSM-5 para uma CIA e ADI-R confirmando este diagnóstico, exibiu extrema irritabilidade, violência e impulsividade, bem como SIB (tinha jogado sete aparelhos de televisão pela janela). A pontuação de gravidade da doença CGI foi de seis (gravemente doente). No hospital diurno onde ele passou a maior parte do tempo, era difícil para o pessoal lidar com a sua impulsividade e imprevisibilidade. O seu tratamento incluía risperidona 4 mg/d, bem como loxapina 80 mg/d. Apesar deste tratamento farmacológico, os episódios de agressão e SIBs continuaram. Este tratamento induziu um aumento de peso significativo (8 kg em 5 meses). O tratamento com fluoxetina 2,5 mg/d foi introduzido e aumentou para 5 mg/d após uma semana e para 10 mg/d no início da terceira semana. Após uma semana, houve uma pontuação de CGI-I de três, que diminuiu para duas após duas semanas de tratamento e para uma após três semanas. Esta resposta clínica positiva permitiu uma redução da risperidona para 2 mg/d e da loxapina para 60 mg/d. O tratamento foi bem tolerado pelo paciente, e ele começou a perder peso (4 kg). Após dois meses de fluoxetina, seu estado clínico permanece estável.
4. Caso 3
Uma criança de 6 anos do sexo masculino (30 kg) com critério DSM-5 e ADI-R para uma CIA apresentou problemas de SIB e comportamentos repetitivos (lavagem das mãos por mais de 30 minutos pelo menos duas a três vezes ao dia), irritabilidade severa, choro freqüente, distanciamento social e fala inadequada. O tratamento com risperidona 2 mg/d tinha melhorado a irritabilidade e parcialmente o SIB, mas também tinha produzido um ganho de peso significativo (quatro kg em três meses). Uma diminuição na dosagem de risperidona pareceu necessária. O tratamento com fluoxetina 2,5 mg/d foi iniciado, o que rapidamente levou a uma redução do comportamento inadequado (por exemplo, rastejamento impulsivo no chão na sala de aula). Após uma semana, a pontuação do CGI-I era de duas. A dosagem foi gradualmente aumentada para 5 mg/d na segunda semana e para 7,5 mg/d na terceira semana. Os comportamentos repetitivos foram diminuindo gradualmente. Após três semanas, a pontuação do CGI-I estava em uma, e permaneceu estável por nove semanas. A dosagem de risperidona pôde ser diminuída para 0,5 mg/dia e o peso do paciente permaneceu o mesmo.
5. Caso 4
Um menino de 12 anos (62 kg) com critérios DSM-5 e ADI-R para um caso grave de CIA, incluindo sintomas graves de TDAH, freqüentemente exigiu contenção física e não melhorou, apesar de um tratamento a longo prazo de risperidona 3 mg/d, bem como melatonina 4 mg na hora de dormir. A pontuação de gravidade da doença CGI foi de 6 (severamente doente). O padrão comportamental incluiu irritabilidade, agitação acentuada, choro, hiperactividade severa e outros comportamentos típicos desta doença. Ele também estava ansioso, tornando ainda mais difícil a situação no seu hospital de dia, onde passou a maior parte do seu tempo. Uma prescrição de fluoxetina 2,5 mg/d foi iniciada com uma melhora imediata e completa dos sintomas semelhantes ao TDAH: CGI-I a uma semana de tratamento foi a uma, tornando este caso o mais notável dos quatro aqui apresentados. O tratamento com fluoxetina foi continuado com um aumento da dose até 5 mg/d para permitir uma diminuição da dose de risperidona para 1 mg/d. A pontuação do CGI-I permaneceu estável em um durante as nove semanas.
6. Discussão
Estes quatro casos sugerem que o tratamento dos sintomas do tipo SIB e ADHD, bem como a irritabilidade em pacientes diagnosticados com CIA pode ser melhorada com doses baixas de fluoxetina (dose média: 8,75 mg/d; intervalo: 5-10 mg). Em todos os quatro casos, observamos uma rápida melhora na hiperatividade, agitação e comportamentos inadequados. Os escores de CGI-I medidos estavam quase em dois e três ao final de uma semana de tratamento e até baixaram para um, como demonstrado no caso 4,
De notar também que todos os nossos pacientes foram tratados com medicamentos antipsicóticos (risperidona), que tiveram efeitos colaterais: além do ganho de peso, houve também algumas deficiências emocionais e cognitivas (especialmente nos casos 1 e 2). Com a diminuição dos medicamentos antidopaminérgicos, as crianças tornaram-se mais ligadas cognitiva e emocionalmente. No caso 1, a risperidona 2 mg/d não só não melhorou a SIB, como também deixou a criança em um estado de embotamento emocional. Após a cessação da risperidona e a introdução da fluoxetina algumas semanas depois, a criança deixou de bater com a cabeça e começou uma espécie de actividade auto-sensorial, que consistia em tocar e acariciar as pernas e coxas. Podia-se mesmo desenhar a hipótese de que ela começou a apropriar-se da sua imagem corporal e da sua consciência interoceptiva, melhorando as suas capacidades interoceptivas, que foram bloqueadas pelo tratamento antipsicótico. No caso 2, uma criança com ASD com grande impulsividade e fluoxetina, combinada com risperidona e loxapina, diminuiu as suas tendências agressivas sem produzir efeitos secundários (insónia), além de uma desejável perda de peso. No caso 3, o ASD com um componente compulsivo (lavagem das mãos em particular), a introdução da fluoxetina melhorou notavelmente o comportamento inadequado e compulsivo e a ansiedade. No caso 4, uma criança de 50 kg com CIA não-verbal com sintomas semelhantes ao TDAH, a adição de 2,5 mg/d de fluoxetina produziu a melhoria mais dramática com progresso quase imediato, avaliado uma semana após o tratamento com uma pontuação CGI-I de um. O aspecto mais interessante é a velocidade da resposta clínica à fluoxetina: por exemplo, um rápido desenvolvimento clínico foi observado no caso 4 quando uma melhora nos sintomas semelhantes ao TDAH (e ansiedade) foi observada dentro de 48 horas da dose inicial (2,5 mg/dia). Ao nosso conhecimento, tais respostas rápidas a baixas doses não têm sido enfatizadas na literatura. Também em relação ao Caso 4, poderia ser possível que a melhora dos sintomas semelhantes ao TDAH seja o resultado da diminuição da ansiedade. Também se pode especificar a noção de “dose baixa”: dado o peso das crianças, a relação dose/peso não é insignificante e pode ser comparada a 20 mg/dia de doses padrão em adultos para o Caso 1 e o Caso 3. No entanto, é importante notar que em vários estudos a gama de doses foi superior à dose padrão de 20 mg em adultos e em crianças . Também é interessante citar trabalhos referentes à venlafaxina, um inibidor da reabsorção de Noradrenalina-Serotonina que, em dose baixa (18,75 mg/dia), é mais uma SSRI, demonstrando benefícios em adolescentes e adultos com CIA.
No que diz respeito aos possíveis mecanismos de ação, várias perspectivas poderiam ser discutidas. Elas poderiam ser dependentes de algumas das questões que nossos relatos de caso deixaram sem resposta. Primeiro, pode-se perguntar se existe uma ação inicial mais curta do que a ação antidepressiva que é considerada ligada à inibição da recaptação de serotonina. Se sim, também se pode perguntar se este é um argumento suficiente para a consideração de outro mecanismo de ação. Esta questão poderia ser abordada em conexão com o próximo ponto. Em segundo lugar, pode-se colocar a questão se a fluoxetina tem ou não um papel específico (obteríamos os mesmos resultados com outras SSRI?). Como mencionado na introdução, a fluoxetina é a SSRI mais examinada em problemas comportamentais relacionados com a DSI na criança, adolescente e adulto. Um grande e aberto estudo com citalopram em crianças com CIA não relatou nenhum benefício. Um estudo com fluvoxamina em adultos com CIA mostrou resultados positivos . Caso a fluoxetina tenha um papel específico, pode ser interessante lembrar que a fluoxetina, ao contrário de outros SSRIs, aumenta os níveis extracelulares de norepinefrina e dopamina no córtex pré-frontal de ratos, provavelmente através do bloqueio dos receptores 5-HT2C e que a fluoxetina parece ser a única SSRI em risco de abuso . Em terceiro lugar, pode-se perguntar se uma SSRI de dose tão baixa é de fato suficiente. Se a resposta for sim, seria possível considerar mecanismos alternativos? Por exemplo, os SSRIs parecem agir como um estimulante seletivo esteroidogênico cerebral em doses muito baixas que estão inativas na recaptação de 5-HT .
Em conclusão, nestes relatos de casos, descobrimos que a prescrição de fluoxetina, além de valproato e ciamememazina (Caso 1) ou de risperidona (Casos 2, 3 e 4), poderia ser eficaz em sintomas comportamentais graves associados à CIA em crianças. É importante informar os pedopsiquiatras sobre esta possibilidade terapêutica, mesmo que seja difícil prever a taxa de respondedores com base nestes casos e na literatura. O papel da comedicação permanece sem resposta, pois nenhum dos nossos casos foi sobre monoterapia com fluoxetina.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não há conflitos de interesse em relação à publicação deste trabalho.