Lições da controvérsia Avandia
Reduzir o A1C pode não ser suficiente.
O DCCT e UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) mostrou que o tratamento intensivo para diminuir a A1C reduziu o risco de nefropatia, retinopatia e neuropatia em pacientes com diabetes tipo 1 (3) e tipo 2 (11,12). O benefício clínico também foi relatado para acarbose (13,14). Com base no DCCT, a FDA aceitou o A1C como marcador substituto para a aprovação de novos medicamentos para o tratamento da diabetes. Os padrões de aprovação foram discutidos em uma reunião do comitê consultivo da FDA em março de 1998. Embora nunca tenha sido emitida pela FDA uma orientação para a indústria para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da diabetes, os principais pontos do projecto de orientação discutido pelo comité consultivo foram em grande parte incorporados nas normas utilizadas pela Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos (EMEA), que têm sido publicadas no website da EMEA desde 2002.
Ao contrário dos agentes mais antigos, o uso de TZD não demonstrou diminuir o risco de complicações da diabetes. Presumiu-se que o benefício clínico seria consequência da redução do A1C. Na ausência de evidência direta de benefício, o relatório alegando aumento do risco de isquemia miocárdica com rosiglitazona foi particularmente perturbador.
Testes de resultado precisam ser considerados.
A anomalia de que muraglitazar e rosiglitazona diminuíram os níveis de glicose mas pareceram aumentar o risco de isquemia cardíaca levou Psaty e Furburg (6) a solicitar a conclusão de grandes ensaios clínicos aleatórios a longo prazo, o mais rápido possível, após a aprovação de um novo agente antidiabetes para identificar os benefícios para a saúde e o risco do novo tratamento. Estes autores advertiram anteriormente contra a aceitação acrítica de pontos finais substitutos (15) e recentemente apontaram que a American Diabetes Association reconhece que a redução da A1C para prevenir a doença macrovascular é baseada em estudos epidemiológicos e não em ensaios clínicos controlados (16).
Embora eu reconheça a conveniência de ensaios com resultados a longo prazo, tenho poucas dúvidas de que a hiperglicemia per se é prejudicial. Exigir que um estudo de desfechos seja concluído antes da aprovação atrasaria a aprovação de novos medicamentos. Na minha opinião, a aprovação de medicamentos para o tratamento da diabetes tipo 2 deve continuar baseada na mudança do A1C, mas um estudo de segurança dedicado deve ser concluído antes da aprovação. Dados adicionais de segurança devem ser obtidos a partir da extensão dos ensaios cruciais por 2 anos após a data de aprovação.
Pode ser apropriado para a FDA exigir um compromisso para iniciar um ensaio de resultados como condição de aprovação. Mas esta exigência deve ser motivada por preocupações de segurança relacionadas com o medicamento em questão. Não é razoável esperar que um único fabricante de medicamentos suporte o fardo de responder a perguntas fundamentais, como a natureza da relação entre diabetes e doenças cardíacas. O ensaio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, está tentando abordar tais questões.
O desempenho de um ensaio com sucesso pressupõe o conhecimento dos resultados que precisam ser medidos, qual é a população de interesse, com que freqüência esses resultados ocorrem na população a ser testada, e quais são os comparadores apropriados. Há duas abordagens básicas para este tipo de estudo. Os fabricantes de pioglitazona e rosiglitazona empregaram abordagens diferentes para medir os resultados a longo prazo. Nenhuma delas foi bem sucedida (17,18).
Uma abordagem é um estudo controlado por placebo, no qual o novo agente é adicionado à terapia de fundo. O problema com este desenho é que qualquer benefício observado com o novo medicamento pode ser atribuído a um melhor controle da hiperglicemia per se e não a uma ação específica do novo medicamento. Assim, o estudo PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) confirmou em grande parte o achado da PDS do Reino Unido de que a redução da pressão arterial e dos níveis de glicose reduziu o risco de complicações da diabetes (19). Uma abordagem alternativa é comparar dois regimes de tratamento que se acredita terem eficácia equivalente para o controle da hiperglicemia. Um problema aqui é que não há um padrão de ouro para comparação. No ensaio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), a rosiglitazona mais metformina foi comparada com uma sulfonilureia mais metformina. Mas não há um corpo de evidências de que sulfonilureias mais metformina reduzam os pontos finais cardiovasculares. Além disso, um bom cuidado com o paciente pode ser esperado para reduzir o poder estatístico porque o evento adverso de interesse é menos provável de ocorrer do que se pensava anteriormente.
Como o oficial médico da FDA que inicialmente revisou a aplicação Avandia, eu recomendei que um ensaio de segurança pós-marketing fosse uma condição de aprovação. Esta recomendação foi baseada em um desequilíbrio de eventos isquêmicos cardíacos, ganho de peso e alterações lipídicas em ensaios controlados de 6-12 meses de duração (20). Que um ensaio de segurança não foi realizado foi notado pelo Congressista Waxman como sendo um fracasso da administração do FDA (21). Por outro lado, o ensaio pós-marketing que foi realizado, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), forneceu dados de segurança úteis, embora seu objetivo principal fosse avaliar a durabilidade da eficácia. A troglitazona tinha sido removida do mercado devido a um risco inaceitavelmente elevado de insuficiência hepática (22). Mas o ADOPT mostrou que o uso crônico da rosiglitazona era seguro para o fígado. De particular interesse é a descoberta pelo ADOPT de que a rosiglitazona aumenta o risco de fraturas em mulheres na pós-menopausa (23). O mesmo foi encontrado para a pioglitazona no PROactive, um estudo de longo prazo projetado para examinar os efeitos cardíacos (24). O risco aumentado de fratura foi inesperado e ilustra que um estudo de segurança pós-marketing deve lançar uma ampla rede.
Terapia combinada deve ser reavaliada.
Troglitazona foi inicialmente aprovada para ser usada em combinação com insulina. Indicações para monoterapia e uso com sulfonilureias foram seguidas. A troglitazona nunca foi rotulada para ser adicionada à monoterapia com metformina. Em contraste, a aprovação inicial para rosiglitazona foi para adição à monoterapia com metformina. Assim, o caminho escolhido para o desenvolvimento da rosiglitazona parece ter sido conduzido em grande parte por um desejo de preencher um vazio no mercado (TZD mais metformina) e não por diferenças na farmacologia entre troglitazona e rosiglitazona.
Que os patrocinadores procuram desenvolver novos medicamentos para preencher um nicho de mercado pode ser parcialmente atribuído ao FDA. De acordo com as normas actualmente utilizadas, são necessários ensaios clínicos para cada uma das situações em que os medicamentos serão utilizados: monoterapia e combinações com metformina, sulfonilureias, insulina, etc. Esta abordagem precisa de ser reconsiderada. Não há exemplos de medicamentos aprovados que foram eficazes como monoterapia ou em combinação com metformina, mas que não foram eficazes em combinação com outros agentes. Assim, a exigência de ensaios de eficácia para cada situação parece ser desnecessária. Pelo contrário, surgiram questões de segurança em algumas situações, mas não em outras. Por exemplo, a insuficiência cardíaca congestiva surgiu como um problema no ensaio de rosiglitazona com insulina, mas não em ensaios de monoterapia com rosiglitazona. Deve-se notar também que é problemático avaliar a eficácia de um novo medicamento em pacientes tratados com insulina devido à necessidade de ajustar a dose de insulina com base nas mudanças na glicemia. Por estas razões, os ensaios de combinação com insulina devem ser estruturados para avaliar a segurança.