Gaffigan começou sua carreira como atriz de teatro regional e ao se mudar para Nova York, apresentou-se em grupos de comédia de sketch e pequenas companhias de teatro onde os dramaturgos desenvolveram peças originais. Gaffigan fundou a companhia teatral sem fins lucrativos Shakespeare no Playground, dedicada ao ensino de alfabetização e produção para a juventude urbana através da apresentação de peças teatrais shakespeareanas completas. Ela começou a escrever e produzir comédia com seu amigo e futuro marido Jim Gaffigan. Desde então, Gaffigan ajudou a escrever e produzir todos os 5 especiais de comédia de Jim, servindo também como diretora de seu quinto especial.
Gaffigan co-escreveu uma série animada chamada Pale Force, estrelada por Jim Gaffigan e Conan O’Brien, pela qual ela recebeu uma indicação para o Emmy Nomination. Ela trabalhou nela com seus irmãos Paul Noth, um cartunista nova-iorquino, e Patrick Noth, um escritor e compositor de comédia.
Em 2013, Gaffigan começou a desenvolver um piloto com seu marido, intitulado The Jim Gaffigan Show. Depois de trabalhar com a NBC e a CBS, o programa pousou na TV Land onde Gaffigan co-escreveu e produziu todos os 22 episódios com Jim. Ela dirigiu o episódio final da Temporada 2. Em agosto de 2016, Jim e Jeannie decidiram não continuar com a Temporada 3 do programa para poder passar mais tempo com sua família.
Em julho de 2015, os Gaffigans apareceram no programa Ask Me Another da NPR, onde Gaffigan jogou uma versão do Newlywed Game; ela obteve todas as respostas certas.
Desde 8 de abril de 2016, Gaffigan apareceu numa campanha de marketing para o Chrysler Pacifica de 2017, estrelando Jim Gaffigan e os filhos do casal.
Em março de 2016, ela recebeu um Prêmio Christopher pelo episódio da Temporada 1 do The Jim Gaffigan Show, “My Friend the Priest”. Ela também recebeu o prêmio Eloquentia Perfecta da Universidade Fordham por seu trabalho em Televisão e Mídia.
Em maio de 2016, os Gaffigans fizeram o discurso de início na Universidade Católica da América. Os Gaffigans também entregaram o endereço de início na Universidade Marquette da alma mater de Gaffigan, em 20 de maio de 2018. Ambos receberam o título de Doutor Honoris Causa da Humanidade como parte da cerimônia de graduação.
Em junho de 2018, os Gaffigans lançaram um pequeno vídeo escrito e dirigido por Gaffigan, estrelado por Jim, Marre, Jack, Katie, Michael, e Patrick Gaffigan chamado A Short Film by @JeannieGaffigan.