新しい高解像度画像技術を使って、MDC研究者らは、体内最大のタンパク質であるタイチンをその全生涯を通じてリアルタイムに追跡しました。 この方法と結果は、筋肉の発達や、損傷した筋肉や心臓病の治療について、新たな洞察をもたらす可能性があります。
きらめく光がクリスマスシーズンを明るく照らすように、マックス・デルブリュック分子医学センターの研究者は、全く別の理由で赤と緑の光に元気づけられています。 この研究チームは、カラフルなプローブを用いて、筋肉組織で重要な役割を果たすことが知られている体内最大のタンパク質であるタイチンのライフサイクルを完全に追跡しました。 タイチンの合成から分解までを観察することで、心臓や骨格筋の主要な収縮単位であるサルコメアの形成について、新たな知見が得られた。
タイチンは非常に大きな分子であるため、その解析には独特の困難が伴う。 研究チームは、赤と緑の蛍光タグをタンパク質の反対側の端に取り付け、心筋細胞と呼ばれるマウスの心臓由来の筋肉細胞におけるタイチンの正確な動きを観察することに成功しました。 「タイチンがどのように作られ、筋原線維に挿入されるかを、すべてが機能している間に観察することができます。 きれいな絵だけではありません」「リアルタイムでタイチンを見ることができることから得られる洞察は重要です。 タイチンは、心臓や骨格筋の基本的な機能セグメントであるサルコメアの剛性バックボーンであると長い間考えられてきたのです。 心筋細胞には、サルコメア全体に広がる可溶性タイチンのプールがあり、筋肉の伸縮を繰り返す過程で損傷を受けたタンパク質と交換できるようになっているようだ、とGotthardt氏は述べた。 過剰に伸長したタンパク質は細胞外に排出され、分解される。 サルコメアの外側に大量のタイチンが存在することは、新しい遺伝子モデルマウスとイメージング技術によって初めて明らかになった驚きであったと、Gotthardt准教授は述べています。 また、アイソフォームと呼ばれるタイチン分子の多様性が観察されたことも予想外の発見であった。 より速く動くタンパク質は、より遅いタンパク質とは異なるアイソフォームである可能性が高いのだ。
「これは、サルコメアの実生活を見たものです」とGotthardt教授は述べた。 「筋フィラメント構造の形成とリモデリングを理解することができ、これはヒトの病気や発達に関連するものです」
潜在的応用
蛍光プローブは、運動後に筋肉が自己再生する方法や、心臓発作後の心筋のリモデリングを研究するのに役立つ可能性があります。 この論文の筆頭著者であるFranziska Rudolph氏は、「内因性のタイチン変異体を最初から最後までリアルタイムで追跡できるなんて、これはすごいことです」と述べています。 「このマウスモデルとさまざまなイメージング技術によって、非常に多くの実験が可能になります」
例えば、この技術は、移植された細胞がネイティブ筋繊維とどれだけうまく統合されているか、そして、新しい隣人と適切に接続してユニットとして機能しているかどうかを追跡するために使用される可能性があります。 その結果、細胞を使った治療が有効かどうかが分かるかもしれない。
新規ツールの検証や画像解析法の確立は困難で、MDCのベルリン医学システム生物学研究所、大学医療センターゲッティンゲン、アリゾナ大学の同僚との協力が必要であった。 研究チームは、遺伝子的に生成される蛍光タンパク質が、筋肉やタイチンの発達や機能に予期せぬ副作用を及ぼさないことを示すために尽力しました。
MDCの研究者は、骨格筋が運動にどう反応するかなど、新しいツールを使ってタイチンの研究を続けています。
参考文献
Rudolph et al. (2019) Resolving titin’s lifecycle and the spatial organization of protein turnover in mouse cardiomyctes. PNAS. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1904385116
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