The Curious Story of Cerebral Salt Wasting

Table 1.

くも膜下出血患者における脳内塩分消耗症の発生率

55歳男性が非機能性下垂体腺腫の経鼻内視鏡切除を受けた． 術後2日目に、等張NaClによる75ml/hの容量拡張とストレス用量のグルココルチコイドを継続したにもかかわらず、血清が130mmol/Lまで低下した。 術後3日目には血清は126mmol/Lとなり，患者は傾眠状態であった． 尿浸透圧は626 mOsm/kg H2Oで，尿は262 mmol/Lであった． 臨床的にはBPは正常でBUN/クレアチニン=12/0.8とエウヴォレミックであった． 尿量が多いことからCSWと診断し、等張NaClを125ml/hに増量した上で、3％NaClを35ml/h、NaCl錠を2g、6時間おきに投与開始した。 その後10時間で血清は123mmol/Lとさらに低下し、その間に合計26.25gのNaCl（450mmol Na+）を投与したにもかかわらず、患者の反応は悪くなった。 内分泌内科を受診し、SIADHと診断変更された。 等張NaClとNaCl錠を中止し、3％NaClを70ml/hに増量した。 12時間後、血清は130に上昇し、3%NaClを750ml/dの水分制限に変更した。 本症例では，神経病変のある低ナトリウム血症患者であれば尿量が多いのはCSWであるという誤った思い込みから，誤ったCSWの診断により，低ナトリウム血症を改善させるのではなく，むしろ悪化させる治療が行われた．

CSWの真の有病率に関する継続的な議論に著しく欠けているのは、神経学的疾患における低ナトリウム血症の原因を批判的に評価する、慎重に実施された前向きな研究である。 Hannonらによる最近の研究(7)は、この欠点に対処するため、急性非外傷性動脈瘤性SAHの連続した100人の患者を調査し、血漿コルチゾール、AVP、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の連続測定とともに、経験ある一人の臨床医による臨床ECF/体液量の状態の毎日の評価について検討したものである。 その結果、SAH患者における低ナトリウム血症の発生率は予想通り高く（49％）、低ナトリウム血症の原因は71.4％がSIADH、8.2％が急性グルココルチコイド欠乏症であり、残りは誤った静脈内輸液や低ボリューム血症によるものであった。 歴史的に認められているCSWの診断基準を満たした症例はなかった(7)。 この研究は、CSWがSAHにおける低ナトリウム血症のまれな原因であり、類推すれば、他の頭蓋内疾患でも同様である可能性があることを示している。

CSWを理解するには、異なる疾患状態におけるナトリウム利尿の生理学的基礎についての知識が不可欠である。

1. 腎臓のナトリウム排泄量の増加はSIADHの主要な症状であり、これは診断の要件に組み込まれている。 代謝平衡研究により、SIADH患者の低ナトリウム血症発症時には過剰な尿中ナトリウム排泄と負のナトリウムバランスが生じるが、最終的には尿中ナトリウム排泄が日々のナトリウム摂取量を反映することが示された。 患者は低ナトリウム血症にもかかわらずナトリウムを排泄し続けるため、腎臓のナトリウム「消耗」を示しているように見えるが、血清中のナトリウム濃度が低いとはいえ、中性ナトリウムバランスの新しい定常状態を達成したに過ぎない。 頭蓋内障害のほとんどの患者における尿の上昇は、通常、この患者のように血管攣縮を防ぐために等張食塩水を先行投与したことが原因である。

2. 抗利尿ホルモンによる長期低ナトリウム血症の実験的研究では、低ナトリウム血症のかなりの割合が、水分保持よりも二次的なナトリウム損失に起因していることが示されている。 しかし、これらのモデルでは、ナトリウム利尿は低ナトリウム血症を悪化させず、むしろ血液とECF/IVFの体積調節を可能にした(8)。

3. アルドステロン欠損によるアジソン病では、利尿剤による低ナトリウム血症と同様に、二次性抗利尿によるナトリウム消耗が原因で低ナトリウム血症となる例が多く存在する。 これらの疾患の特徴として、等張食塩水輸液によるECF/IVF量の正常化は、二次的なAVP分泌を停止させることにより血漿浸透圧を正常範囲に回復させる。 CSW患者における低ナトリウム血症が同様のメカニズムで起こるのであれば、この治療にも反応するはずである。しかし、この患者のように、そうではないことが研究で示されている（9）。 CSW/RSW の報告例では、等張食塩水注入後のアクアレシスにより低ナトリウム血症が改善された例は少ないが（10）、アジソン病や利尿剤による低ナトリウム血症の患者に通常みられるような程度にはなっていない。

4. CSWにおけるナトリウム利尿のメカニズムとして、心房性ナトリウム利尿ペプチド/BNPの増加、腎臓の交感神経緊張の低下、ECF/IVF容量減少にもかかわらずアルドステロンが抑制されることが提案されているが、CSWにこれらのメカニズムのいずれかが明確に関係する証拠は現在までに実証されていない。 注目すべきは、SIADH患者は心房性ナトリウム利尿ペプチド/BNPレベルが上昇しており、CSWのケースと同等であることである。 頭蓋内障害のある低ナトリウム血症患者におけるフルドロコルチゾンの有益な効果を示す研究は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性抑制を支持するものとして引用されているが（11）、ミネラルコルチコイドの薬物投与は、ミネラルコルチコイド欠損がなくてもナトリウム貯留を引き起こすと予想される。

5. 最近の研究では、低ナトリウム血症の補正後に尿酸の分画排泄が正常化しなかった場合、RSWの基礎疾患を持つ患者が特定されると提唱されているが（12）、これは、より多数の患者群での前向き研究が行われるまでは仮説のままである。 さらに、これは事後診断であり、臨床医が低ナトリウム血症患者に対する適切な治療を決定する助けにはならない。

これらの考察から、頭蓋内疾患に伴う低ナトリウム血症は、患者の一部がAVP分泌不全とナトリウム利尿過多になる混合疾患であるという可能性を提起している；臨床症状においてどちらの影響が優勢になるかは、それらの相対強度および併用する治療の効果によって決まる。

頭蓋内疾患患者の低ナトリウム血症の管理に対するナトリウム利尿に関する現在の知見の意味の完全な議論は、この論説の範囲外である。 このような症例における低ナトリウム血症の大部分はSIADHによるものであるため、この診断は、患者がCSWの診断に認められる基準を満たさない限り、十分に評価し、そのように治療すべきである。重要なのは、自然利尿が継続している状態でECF/IVF量減少（例、低血圧、原因不明の頻脈、低い中心静脈圧、腎前アゾ血症、血液濃縮または代謝アルカローシス）を示唆する臨床証拠などがある場合である。 体積の状態が不明確な場合は、等張NaClの限定的な治療試験（1～2L）を行うことで、体積減少をSIADHと区別することができる。 しかし、初期の陽性反応がない場合、等張食塩水の注入を続けても一般に低ナトリウム血症は改善しない。この患者のように、脱塩と呼ばれるプロセスでナトリウムが排泄される一方で注入した水が保持されるため、患者によっては血清を悪化させることがある

なぜCSWは不思議な話なのだろうか? 主に、70年以上経っても、CSWのナトリウム排泄の病態生理学的根拠が証明されていないからである。 事実はどうなのか？ CSWの診断に合致するような報告例もあり、低ナトリウム血症の患者を治療する臨床医が時折そのような症例を確認している。 虚構とは何か？ 神経疾患患者における低ナトリウム血症は、高い割合で CSW に起因するという考え。 既存のエビデンスに基づくデータでは、この考えは支持されない。 したがって、Hannonら（7）のような質の高い前向き研究が行われるまでは、CSWは、はるかに頻度の高いSIADHと比較して、低ナトリウム血症のまれな原因であると考えるべきである」

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