「科学の悲劇とは、醜い事実によって美しい仮説が殺されることだ」
– Thomas Huxley
2016年のAF欧州ガイドラインでは、リズムコントロール戦略は、手法にかかわらず症状の抑制とQOL、自律性と社会機能の向上のみに取り組むと明示されています1。 例外は、明らかに、血行動態が悪化した患者の場合、急性リズム回復の重要な指示です。
ガイドラインの声明は、不可解な反応を引き起こすかもしれません。 第一に、心拍数と心拍リズムの戦略に違いがないことを示す科学的証拠があるにもかかわらず、多くの医師は洞調律(SR)を維持することが心房細動患者の予後を改善すると信じていることである。 第二に、SRと心房細動は心臓の機能と予後において同等であるという誤った印象を推し量ることができる。 AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management）試験のサブ解析では、SRの維持は生存率の向上（リスク低減は約46％）を伴うことが明確に示されている2。しかし、SR維持に用いられる抗不整脈薬（AAD）はほぼ同等の死亡率の上昇を引き起こすため、問題はSR維持ではなく、この目標を達成するために利用できるツールであるといえる。
最近のCAMERA-MRI（Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction）試験では、原因不明の収縮機能障害を持つ患者のLVF最適化のためにSRが重要であることが強調された3。 この研究では、心房細動のカテーテルアブレーションを受けた患者の6ヶ月後の左室駆出率（LVEF）は、レートコントロール治療を受けた患者と比較して有意に改善した（駆出率の平均差14％；95％CI ）。 しかし、この重要な研究により、この改善は主に、MRI検査で後期ガドリニウム増強によって示されるように、心室の線維性心筋リモデリングが最小の患者において得られたことが示された。 7598>
心房細動患者における薬物療法による心筋梗塞の回復と維持には、重要な限界が存在する。 心房細動を変換し、SRを維持するためのAADの効果は低い。 心房細動の変換におけるAADの実際の効果は、心房細動エピソードの半分以上が24時間以内に自然に変換するという事実によってさらに偏っている。4,5 SRの維持におけるAADの効果もまた控えめで、薬の種類によって19%から60%であり、臨床的に有効なAAD治療は、不整脈の除去よりも、AF負荷 (AF episodesの数と症状)の減少に反映されている6。 さらに，AADの安全性については，催不整脈や休薬率の高さなど重要な問題があり，ソタロールはドロネダロンやフレカイニドと比較して死亡率が最も高い。 良い例としては、心房細動患者における入院または死亡を予防するためのドロネダロンによる試験（ATHENA）および標準療法にドロネダロンを追加したPermanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study（PALLAS）があり、いずれも心房細動患者においてドロネダロンが投与されたものである9。-ATHENA試験では、発作性または持続性心房細動の高リスクの患者を対象とし、心血管系の入院や死亡の減少を示したが、PALLAS試験では、心房細動の患者を対象とし、心不全（HF）、脳卒中、死亡率の上昇を示した。
構造的疾患を併発した患者におけるAADの使用には安全性に関する重要な懸念があり，そのため，利用できる適切な薬理学的解決策，すなわち，著しい左室肥大と冠動脈疾患を有する患者に対するドロネダロン，ソタロール，アミオダロンのいずれか，または高血圧患者に対するアミオダロンのみにはかなり制限されることになる。 このことは、最適な薬物治療法についての認識が乏しいことと一致している。循環器医の3分の1以上が、リズムコントロールの適応を評価するのに十分な知識がないことを認めている12。 1990年代初頭、Sicilian Gambitの研究者たちは、AADを効率的かつ安全に使用するための電気生理学的および臨床的要件を理解するための複雑な概念を構築した。 残念ながら、これは「臨床的に扱いにくく、…完全に受け入れられることはない」と考えられていた。17 また、古典的なADDに基づく治療は、不整脈や患者に焦点を当てたものではなく、経験的で薬剤/電気生理学的作用中心であることが明らかになった。例えば、クラスIII Singh-Vaughan-Williams AADには活動電位の持続時間の短縮に対抗することで抗細動特性があるが、これはトリガー活動の可能性を高めることにより鈍化させるものである。 古典的なAADはいずれも、Sicilian Gambitの研究者によって定義された心房細動の脆弱なパラメータに特に対処していない。 しかし，心房細動における薬理学的リズムコントロールへの期待と，使用可能なAADとのギャップは，interventional electrophysiologyへの関心の高まりとその驚異的な発展によって，一部覆い隠されることになった。
カテーテルアブレーションの技術は、この10年間で多様化し、洗練されてきた。 従来の高周波エネルギー源と新しいクライオアブレーション源が同様の成功率を示した18。全体として、心房細動アブレーションは、最初の1年間で60%以上(AADなし)の心房細動再発からの解放を伴うが19、この利益は長い追跡調査では著しく鈍り、5年で40%に達する20,21
AAD 治療と比較して、心房細動アブレーションが優れている最大の点は、症状のコントロール、生活の質と機能能力の改善がもたらされることである。 死亡率や主要な心臓の有害作用などのハードエンドポイントに対する心房細動アブレーションの一般的な影響に関する説得力のあるデータは存在しない。 心房細動のアブレーション研究の結果と成功率は、特定の心房細動患者集団の間で重要な違いが存在するため、不均一である。 持続的で永久的な心房細動は、重要な心臓のリモデリングがあるため、一貫した効果に対する感受性が低い。 持続性心房細動における1回の治療の成功率は43%と低い。しかし、治療を繰り返し、新しい高度な技術-複雑な分画電信号、左房の線形アブレーション、ローターマッピング、アブレーションや基質の変更-により、治療成績を改善できる。22,23
安全性の問題は、治療の複雑性、患者の関連する併存疾患、アブレーションセンターの経験などに関連している。24
安全性の問題は、患者の合併症、アブレーションセンターの経験と関連している。 合併症の発生率は一時的に減少しているが、有害事象の数は経験豊富で大規模な施設であっても依然として多く、高齢者やHF患者がより多く晒されている25。最近のメタ解析/メタ回帰分析によると、AFアブレーションはAAD療法よりもAFの再発の点で優れているが、有害事象の点では優れていない26。 さらに、著者らは2011年以降、有効性の後退を指摘している。
AFアブレーションに関するガイドラインの位置づけは再考され、すべての症候性AFにおけるリズムコントロール治療の第一選択肢に格上げされた(発作性・持続性AFはグレード2a、長期AFはグレード2b)。27 しかし、 第一選択療法としての心房細動アブレーションとAAD療法の位置づけはまだ議論の余地があり、 この課題に対する洞察はEast Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST) によって提供されるであろう。 短期間のAAD療法は、カテーテルアブレーション後の早期の心房細動再発を回避するためにも用いられるが、その有益性はまだ議論の余地がある。30-33 アブレーション後のAAD療法の長期使用は、以前に効果のなかったAADを使用している患者のSRを保存するための重要な手段であり続けている34。いくつかの理由により、HF患者は心房細動アブレーションの特定のターゲットであることが示されている。 HF患者の30％以上が心房細動を有している。 β遮断薬による従来の薬物療法は、心房細動と収縮期心不全を併発した患者の死亡率を有意に減少させるものではなかった35。心房細動アブレーションが、心不全患者および非心不全患者の入院と心房性不整脈再発のリスクを減らすことが示されたが、全死亡率の減少は心不全患者のみに認められた36
二つの最新の研究は、情熱と希望と同時に懐疑心も引き起こした。 CASTLE-AF (Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure) 研究では、駆出率が低下したHF患者(駆出率 <35%) と症候性発作性または持続性心房細動のある394人の患者が、スクリーニングされた3013人から選ばれた37人であった。 患者は、アブレーション（179人が受け入れられ、21人が除外された。患者は肺静脈の分離、病変ラインの追加、ブランク期間後の繰り返し処置を受け、すべて許可された）または通常療法（184人が受け入れられ、13人が除外された。） アブレーション群26例、従来療法群18例のクロスオーバーが報告された。 平均追跡期間は37.8ヵ月で、主要エンドポイントは全死亡とHF悪化による入院であった。 その結果、主要複合エンドポイント（38％のリスク減少）と副次的エンドポイントである全死亡（47％の相対リスク減少）の重要な減少が示された。 また、心房細動の負荷もアブレーション群で有意に減少した。 死亡率に対する有益性は36か月後に初めて現れ，アブレーション試験で有益性を観察するには十分な期間であることを示している。
素晴らしい結果ではあるが，明らかな研究の限界と解説は，結果を解釈する際に節度を求める。 一方、従来型治療群では、より重症の患者（糖尿病、虚血、ジゴキシン服用）が多い傾向がみられた。 また、アブレーション群では13％の患者が追跡調査を受けられなくなったのに対し、従来療法群では5％しか受けられなかったという事実も、この結果に偏りを与えている可能性がある。 この研究の患者選択に関する疑問は、スクリーニングされた患者数が含まれる患者数の10倍であり、1施設、1年に1人の患者が含まれるという事実からも提起される。 サブグループ解析を見ると、女性、1420>65歳の患者、LVEF<25%の患者、心室頻拍/VFの既往のある患者には有益性がない。 また，アブレーション群では，データの欠損や除外，イベントの発生が従来群のほぼ2倍であり，これも結果の解釈に影響する。 両群でHFが現代のガイドラインに従ってどのように治療されたか、またHFによる症状を除外するために症候性心房細動をどのように定義したかについて、詳細なデータは存在しない。 最後に，試験中のイベント数は，検出力計算で事前に指定した数よりも32%少なかった。
待望のCABANA試験(Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation)には，新規発症または未治療で心血管リスクが高いAF患者2204人を，Catheter Ablationまたは薬物療法のいずれかへランダムに割り付けた39。この試験では全死亡，障害を伴うストローク，重度の出血および心停止の主要複合エンドポイントを設定した。 当初、主要エンドポイントは全死亡であったが、イベント数と組み入れ率が予想より低かったため、変更され、サンプルサイズは2200人に縮小された。 採用された代替デザインは、Milton Packerによって「自己欺瞞の恐ろしい力」と特徴づけられた40
この変更にもかかわらず、この研究は主要エンドポイントおよび全死亡のintention-to-treat分析で利益を示すことができなかった。 心血管死亡と入院の複合エンドポイントでは有意な減少がみられた。 しかし、これは心房細動による再入院の減少でよりよく説明できる。41 この試験には比較的若い患者も含まれており、そのうちの25％だけが以前に心房細動と診断されていた。 もし、この試験が新薬の試験であったなら、治療中の解析はバイアスの原因となるため、おそらく却下されていたであろう41。 アブレーションの安全性と有効性を確認し，HFの初期や少なくとも1つのAADが失敗した患者において，この治療法を使用することを保証している。
Complexity of AF: The Secrets of Present Failure and the Future Success of Rhythm Control
AFにおけるリズムコントロール戦略の既存の限界は，手法にかかわらず不整脈の複雑さから生じるものである。 心房細動は、共通の電気的表現型を持つ多因子性不整脈症候群である。 それは、マーカー、すなわち疾患および/またはその重症度の証人であり、因果関係を持つ心血管系疾患（CVD）の危険因子である。 43
心房細動の発生と持続の鍵となる要素は、 従来の危険因子と遺伝的感受性の影響下での基質リモデリングである (Two-hit hypothesis)。44 リモデリングのプロセスには、電気的基盤（イオンチャンネル）、機能的基盤、形態的基盤（線維化）、細胞内カルシウムの取り扱い（トリガーおよび異所性活性の原因）が関与している。 基質のリモデリングとトリガー活動は、心房細動の開始と持続に不可欠であり、効率的なリズム制御のための脆弱なターゲットである。 AF begets AF “は、心房細動による線維性リモデリングを示唆する言葉である。 しかし、リモデリングのプロセスは、先に示したように、遺伝的要因、年齢、関連する疾患や危険因子の寄与を含め、より複雑である。 心不全における早期心房細動の予防のためのルーチンと積極的な上流リズムコントロール（RACE 3）試験では、基礎疾患の標的治療が持続性心房細動患者のSR維持を改善することが証明された46。
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線維性リモデリングのメカニズムにはAFとは無関係で、それに先行するかもしれない 47,48…。 心房心筋症」という総称は、電気的、機能的、形態的、そして心房細動に関連する凝固促進機能障害を含む心房リモデリングに関わるプロセス全体を定義するために作られた（図 3）49,50
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介入治療と薬理治療の両方が、心房細動メカニズムの理解の後進性を考慮する必要性がある。 AADの新しいターゲットは、超急速カリウム電流（IKur）、アセチルコリン依存性カリウム電流（IKAch）、2孔ドメインTASKファミリーカリウム電流（IK2P）または小伝導カルシウム依存性カリウム電流（SK）などの心房細動で再構築される特定の心房電流によって表される可能性がある。17 明らかに、特定の心房電流を標的とすることは、心室性催不整脈のリスクを減少させ、AADの安全性を高める。
現代のAADのもうひとつの重要な標的は、細胞内のカルシウム処理を変更する成分（リアノジン受容体 Ry2、カルシウムカルモデュリン依存性タンパク質キナーゼまたはカルスタビン）で表される。 その他の標的としては、非コードのマイクロRNAや、意外にも、最近心房リモデリングに寄与することが示されたNLRP3インフラマソームシステムのような炎症連鎖の構成要素も考えられる。 残念ながら、社会的、経済的な理由から、できることとすべきことのギャップは、特に薬物療法に関しては重要なままである51。 しかし、アブレーションと薬物療法は補完的な手段であり、どちらも現時点では理想とは程遠く、心房細動の新しいパラダイムと並行して発展していくべきものであることを強調しなければならない。 ハムレットが言ったように。 「天と地には、 君の哲学が夢見る以上のものがある、 Horatio」53
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