はじめに
うつは世界中で高い発生率を持つ深刻な健康問題ですが1，その発生・発症メカニズムはまだ不明です． 最近の研究では、微生物-腸-脳軸が様々な形で人々の気分や行動に影響を与えている可能性が示唆されている。 迷走神経との相互作用、中枢神経系の機能の直接変化、腸管神経系への影響、脳の可塑性の変化2、免疫系の活性化、さらにはより多くの方法によって、これらの条件付き病原細菌は病気を引き起こす可能性があります3,4。
マウスうつ病モデルの場合、16S rRNAの配列決定と液体クロマトグラフィー質量分析メタボロミクスに基づく研究方法により、腸内細菌叢と糞便の代謝表現型の変化がうつ病と相関することが明らかになりました5。 さらに、無菌マウスにうつ病患者の腸内細菌叢を移植すると、よりうつ病に似た行動を示すことが3つの研究で示されています6-8。これらの動物実験から、腸内細菌叢の乱れがうつ病を引き起こす可能性が示唆されました。 さらに、低レベルの免疫炎症反応が持続している証拠も増えており、この免疫炎症反応の原因が腸内細菌叢の乱れに関係している可能性があることから、うつ病発症の病理過程においても無視できないことが分かってきました5,9。 まず、腸内細菌叢に含まれるファーミキューテス属の細菌は、炭水化物を様々な短鎖脂肪酸（SCFA）に発酵させることができ、10 これらのSCFAが不足すると、腸管バリア機能の低下につながる可能性があります11。 そして、腸管内の多くの条件付き病原体やその代謝物がバリアを通過し、免疫反応を刺激すると、「腸管リーキー」が形成され、疾患の発生・進展に影響を及ぼす可能性があります12。このことは、うつ病マウスにおいてFirmicutesが著しく減少したYuらの研究からも裏付けられると考えられます13。 また、別の研究では、ストレスによるマウスの行動変化と腸内細菌叢におけるFirmicutesの乱れに有意な相関があることが分かっています14。炎症性腸疾患（IBD）患者では、FirmicutesのうちFaecalibacterium prausnitziiの量が少なく、その割合の減少が腸粘膜保護機能の低下と関連していると言われています15。 これらの研究は、腸の保護因子としてのFirmicutesがさらなる研究に値することを示唆している。
腸内細菌叢とうつ病に関するヒトの研究では、FirmicutesとBacteroidetesが依然として2大重点分野であることが観察される。 様々なレベルにおいて、患者と健常対照（HC）群との間で腸内細菌叢に一定の差があることが示されているが、ファーミキューテスに関する研究結果は一貫していない。 Jiangらの研究16では、Firmicutesが有意に減少していることが明らかになった。 さらに、Firmicutes に関連する細菌の中には、低レベルで大きく減少したものもあれば、一定の増加を示したものもあった。 これらの知見の矛盾は、以下の要因によるものと思われる。 1) 基準となる HC 群が完全に正常でなかった。 2) 患者の健康状態は個々に異なっていた。 3) 患者の年齢層にばらつきがあった。 4)関連する治療の影響。 5) うつ病の典型的な症状と非典型的な症状との間の食事の違い。
ファーミキューテスの障害とうつ病の発生・発症との相関をより確実に調べるために、先行研究で見られた矛盾を避けるために、腸内細菌叢に上記の因子が干渉する可能性をより制限するために、対象基準を調節した。 うつ病患者におけるファーミキューテスの変化とその影響を明らかにすることを目的とした。 臨床情報は北京中医薬病院で収集された。 すべての被験者は参加前に書面によるインフォームドコンセントに署名した。 臨床情報とサンプル収集は、すべての被験者のインフォームドコンセントを得た後に実施し、すべての手順はヘルシンキ宣言の指示に準拠した。
先行研究を修正し再設計した包括基準に従って被験者を募集した。6、8、16-18 北京地域の特定の医療基準に従って、いくつかの調整がなされた。 2018年3月30日から6月30日にかけて、うつ病患者30名を募集し、そのうち27名が研究基準を満たし大うつ病性障害（MDD）群を形成し、その後、MDD群の年齢と性別に応じて27名の健常者をHC群として選定した。 両群とも北京に長く住む漢民族で、特別な食習慣はなく、BMIは18〜30kg/m2である。 MDD群はICD-10 MDDの診断基準を満たし、初回エピソードで、全身的な抗うつ剤治療を受けていない状態であった。 器質的および物質乱用によるうつ病エピソードと非定型的な特徴を持つものは除外された。 さらに，先行研究19で採用されたアプローチを慎重に検討することで，除外基準にもより厳しい制限を設けた。 被験者から提供された過去の医療データを確認し、以下の被験者はこの研究に含まれなかった。 1) 過去 3 ヶ月以内に高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム、免疫不全、自己免疫疾患、癌、IBD、下痢など、腸内細菌叢の安定性に影響を及ぼす可能性のある他の慢性疾患を患っている 2) 過去 6 ヶ月以内に抗生物質、グルココルチコイド、サイトカイン、大量のプロバイオティクスや生物製剤など腸内細菌に影響を与える薬剤が使用されている 3) 過去 6 ヶ月以内に腸内細菌叢の安定性に影響を及ぼす可能性のある他の疾患がある 3）過去6ヶ月間に胃カメラ、大腸カメラ、消化管バリウム食を実施した人、4）過去5年間に消化管の大手術（胆嚢摘出、虫垂切除、腸管切除）を受けた人、5）身体または精神の大きな病気により動きが制限されている人、6）過去6ヶ月間に著しい食事の変化を経験した人、7）妊娠している女性。
臨床情報の収集
質問票により全対象者の一般情報を収集した。 一般情報には年齢、性別、人種、身長、体重、過去の病歴、薬歴、喫煙歴、飲酒歴が含まれる。
16S rRNA増幅と配列決定
参加者の糞便サンプルは各自無菌コンテナに入れ、専門家が糞便センターで採取した。 54の新鮮な糞便サンプルはすべてDNA抽出前に-80℃で保存された。 DNAは200 mgの糞便サンプルからPowerSoil DNA Kit (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, USA)を用いて、製造者の指示に従った操作により抽出された。 16S rRNAのV3-V4領域は、KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, USA) によりユニバーサルプライマー対341F (5′-GGACTACHVGGTWTCTAAT-3′) および805R (5′-ACTCCTACGGAGGCAG-3′) で増幅し観察された。 サンプルによってプライマーにユニークな8 ntバーコードを付加した。 PCRはサイクリング条件下で実施した。 95℃ 5分、98℃ 20秒、58℃ 30秒、72℃ 30秒、72℃ 5分のサイクルを20回行った。 50μLのPCR反応液に10pmolのプライマーと100ngのテンプレートを添加し、3重でPCRを行い、PCR産物をプールした。 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN, Hilden, Germany) を用いて、適切なサイズのDNAセグメントを選択した。 選択されたすべてのDNAセグメントは、Novogene Bioinformatics Institute（中国、北京）でIllumina HiSeq2500を使用してペアエンドモードで配列決定した。
統計解析
人口統計学的解析
データ解析にはSPSS 23.0 statistical package for Windowsが使用された。 人口統計学的データおよび臨床的特徴を群間で比較した。 連続変数は独立標本t-検定で行った。 有意水準は0.05（両側）とした。
シーケンスデータ解析
seqtk（https://github.com/lh3/seqtk）を用いてRaw readを脱多重化した。 ペアエンドリードをFLASHでマージし、Trimomaticでquality filteredを行った。マージされた配列は、4塩基ウィンドウの平均quality scoreが<20となるようにトリミングし、ambiguous baseまたは<400 bpを含む配列を削除した。 QIIME 1.9.1のpick_open_reference_otus.pyスクリプトを用いて、すべての適格配列をプールし、運用分類単位（OTU）を選択し22、UCHIMEを用いて配列を「ゴールド」参照データベースに整列させてキメラを除去しました。 OTUの配列は、QIIMEのassign_taxonomy.pyを使用して分類学に割り当てた。 すべての代表的な配列（OTU）は、Greengenesデータベース23に対してUCLUSTアルゴリズムを用いて97%の同一性でマッピングした24。代表的な配列はmafftで整列し25、系統樹はQIIMEを用いたFastTreeで作成した26。 9755>
ACE, Chao1, Shannon多様性値はveganを用いて計算し27、統計的検定はRを用いて行った28。フェイスの系統的多様性はQIIMEのalpha_diversity.pyとcompare_alpha_diversity.pyを用いて解析した。 QIIMEのbeta_diversity.pyを用いて重み付きUnifrac距離を計算し、Rを用いて主座標分析（PCoA）を行った。Faithの系統多様性の有意性検定はQIIMEのモンテカルロ並べ替え検定を用いて行い、他のすべての有意性検定はRのWilcoxon検定を用いて行った。
HC群とMDD群の分類学的バイオマーカーをLEfSe (linear discriminant analysis Effect Size) で解析し、P値 <0.01 とLDAスコア >2.0 の分類群をバイオマーカーとしてピックアップしました。 メタゲノム機能プロファイリングはPICRUStを用いて予測し29 、PICRUStのマニュアルに従って機能プロファイリング予測の前にde novo OTUを削除した。 予測されたKO (KEGG orthology) とパスウェイはSTAMPを用いて解析30 、P値<0.01を使用して、HCとMDDサンプル間で差のあるKOとパスウェイをピックアップした。
結果
被験者の人口統計データと臨床特性
我々は、MDD患者27人とHC27人を含む54人を対象に、両グループの男女比は同じ7対20であった。 患者群の平均年齢は48.7±12.8歳，HC群は42.3±14.1歳であった。 表からわかるように，年齢，身長，体重，BMIは両群間に有意差はなかった（表1）。
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表1 人口動態および臨床特性 |
OTU picking
Raw sequencing read pairs of samples range to 11,015 to 1,035,838, and length of reads is 250 bp.サンプル間のリードペアの長さは、1.5msである。 ペアエンドリードのマージ、quality filtering、OTU clusteringを行った結果、利用可能なサンプル数は3,505〜662,238である。 全リードの利用率は52.26%である。 OTUのピッキングと分類法の割り当て後、全配列から2,888のOTUがピックされ、183の既知の分類群が特定された。
Lower gut microbiota diversity in MDD patients
我々の結果はHCのアルファ多様性指数がMDD患者のそれよりも高いことを示している(図1)。 Chao1およびACE多様性指数は、サンプルの種の豊かさを評価するために使用することができる。 この2つの指標は、いずれもMDDよりもHCで有意に高く（P<0.0008, Wilcox検定）、健常者においてより豊かな種が存在することが示されました。 シャノンインデックスは、サンプルの種の均等性と豊かさを推定するために使用することができ、これはMDDサンプルよりもHCで有意に高く（P=0.003, Wilcox検定）、健康な人はより高い種の多様性を持っていることを示すものであった。 Faithの系統的多様性指数は、サンプル内の種の系統的多様性を推定するために使用することができ、この指数もMDDサンプルよりもHCで有意に高い（P=0.04、モンテカルロ並べ替え検定）。 これらはいずれも、MDDではHCの人よりも腸内細菌叢の多様性が有意に減少していることを示しています。 また、重み付きUnifrac距離に基づくPCoAプロットでも、MDDとHCのサンプルは明らかにコミュニティプロファイルが異なっていることが示されている（図2）。 分類学的な割り当ての後、BacteroidesとFirmicutesの相対的な存在量は、HCとMDDの両方のサンプルで最も高い2つのフィラであり、これらを合計すると、HCのサンプルで92％、MDDのサンプルで90％になる（図3A）。 HCサンプルとMDDサンプルのもう一つの大きな違いは、Firmicutes門の割合である（Figure 3B）。 HCサンプルのFirmicutesの平均相対存在量は43.46%であるのに対し、MDDサンプルでは28.72%しかない（P=0.00016, Wilcox test）。
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Figure 1 HCとMDDサンプルのα多様性 |
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Figure 2 HCとMDDのベータ多様性 |
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Figure 3 HCとMDDの門レベルのタクサ. |
Taxonomic biomarkers in HC are all from Firmicutes
In total, there are 13 taxonomic biomarkers found with P-value <0.001.HC, MDDサンプル間のバイオマーカーの相対的存在量の統計的検定。01（クラスカル・ワリス検定）、LDAスコア（log 10）>2.0となり、そのうち7つがHCに、6つがMDDに濃縮されていることがわかった（図4）。 HCの6つのバイオマーカーは、Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Coprococcus、Blautia、Clostridiaceae、DoreaなどのFirmicutesに由来するものであった。 MDDに濃縮された6つのバイオマーカーは、Proteobacteria（OxalobacterとPseudomonas）とFirmicutes（Parvimonas、Bulleidia、Peptostreptococcus、Gemella）由来であった。1これはFirmicutesがうつ病と相関する最も重要な門であることを示唆している。
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図4 HCとMDDにおける分類学的バイオマーカー |
Function profiling prediction
MDD に濃縮されたKEGGパスウェイは11個（P<0.01, Welch’s t-test）。リポポリサッカライド生合成、ユビキノンおよびその他のテルペノイド-キノン生合成、グリコサミノグリカン分解、グリコスフィンゴ脂質生合成、トルエン分解、細胞性抗原、タンパク質消化・吸収、ステロイドホルモン生合成、リポ酸代謝などであった。 HCでは、胞子形成、細菌運動性タンパク質、細菌走化性、ニトロトルエン分解、発芽、ケトン体の合成・分解など6つの経路が濃縮されている（図5）。 MDD患者におけるこれらの微生物相の変化と代謝物における影響は、今後の研究でさらに検討される可能性がある。
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図5 HCとMDDにおける予測される差分KEGGパスウェイ |
議論
大腸または糞便微生物叢の約40％〜65％を占めるのは、堅果類である。 以前の16S rRNA配列決定の結果によると、優占する菌叢は3つの主要なClostridiumクラスター（IV、IX、XIV）を含み、他のクラスターは存在度が低い。10 我々の研究では、うつ病患者の全体のファーミキューテスの含有量は、健康なグループよりも著しく低いことが示され、これはJiangらの発見と一致している16。 属レベルでは、有意に減少したFirmicutes属は主に3科に分類され、RuminococcaceaeのFaecalibacteriumとDorea、LachnospiraceaeのCoprococcusは最も有意差があった（P<0.001）。 これらの属はそれぞれClostridium cluster IVとXIVaに属し、様々な炭水化物基質を代謝して酢酸、酪酸、乳酸などの各種SCFAを生成できる10。これらの発酵関連菌が減少するとSCFAの生産が減少し、腸管バリア機能障害を引き起こすことになる11。 この天然のバリア機能が弱まり、複数の抗原物質が露出し、弱った腸管が炎症の元となります。
これまでの研究では、腸内で作られるSCFAが慢性炎症性疾患の改善や大腸上皮細胞の促進に重要な役割を果たすことが強調されています。 SCFAsは炎症性サイトカインの産生を抑制し、IL-10の発現を高め、制御性T細胞（Treg）を活性化し、大腸の炎症を緩和することが報告されています31,32。SCFAsには主に酢酸、プロピオン酸、酪酸が含まれており、腸上皮細胞の増殖、分化、代謝に大きな影響を与えることが報告されています。 中でも酪酸は、長い上皮にエネルギーを供給するだけでなく、大腸の防御壁を強化することができる。 さらに、酪酸は、様々な種類の細胞において、細胞周期の抑制、プログラム細胞死の誘導、細胞分化を免疫的に制御する役割も果たすことができる。 最近のエビデンスでは、酪酸とプロピオン酸がTregのFoxp3+産生を制御する鍵であり、一方、Tregは炎症反応を抑制する重要な役割を担っている。33 酪酸を産生する細菌の多くはファーミキューテスに属するため、11 ファームキューテスの減少に伴い、これらの保護因子は弱まり、体はさらに炎症のリスクにさらされる。
多くの研究が、サイトカインと炎症がうつ患者のうつ症状に深く関連していると指摘してきた。 うつ病は、末梢の炎症によって引き起こされる症状群と炎症に対する反応として見ることができることが示唆されています34,35。メタアナリシスでは、血中のIL-6とTNF-αの濃度は、身体疾患を持たないうつ病において著しく上昇することが示されています36。多くの長期的研究によって、外因性サイトカインがうつ病症状を増悪させることが明らかにされています37。-41 同様に、リポポリサッカライドエンドトキシンや関連ワクチンの注射は、炎症性サイトカイン濃度と抑うつ症状の両方を増加させる。42-44 Zhangらのマウス研究では、社会的敗北ストレスモデルでFirmicutesが有意に減少し、proteobacteriaの変化は有意ではなかったことが明らかにされた。 また、MR16-1を静脈注射すると、変化した腸内細菌組成が正常化し、抗うつ効果が得られることも明らかにした45。 2つのメタアナリシスにより、うつ病患者では細胞性免疫経路の多重活性化が見られることが示されている36,47。うつ病患者における低悪性度炎症が腸に由来するという直接的証拠は今のところないが、この炎症プロセスの原因として腸内細菌叢が重要であるという証拠は増えてきている。 いくつかの前臨床および臨床研究では、うつ病の症状に対するプロバイオティクス補給のポジティブな効果を確認しているが、メタアナリシスでは、プロバイオティクス補給は全体的に気分に対して重要ではない効果を持つことが示された48。したがって、うつ病における腸内細菌叢の変化をさらに明らかにし、目標とする補給がより良い効果を達成できるようにすることが依然として必要である＜9755＞＜3360＞ 結論として、我々の研究ではうつ病患者には腸内細菌の著しい障害が存在し、その中ではFirmicutesは著しく減少していたことが判明した。 Firmicutesの欠損はSCFAの低下を招き，うつ病の低レベル炎症の生理的基盤となる可能性がある。 今後、マルチオミクスの手法により、うつ病におけるFirmicutesの役割をさらに探ることができる。
限界
本研究にはまだいくつかの限界がある。 まず、使用したサンプルサイズは、財政的な制限から比較的小さかった。 第二に、本研究の結果は腸内細菌叢がうつ病の発症に関与していることを支持しているが、この過程に伴って腸内細菌叢が具体的にどのように変化したのかについては、現時点では検討できていない。 今後の研究では、高リスク群における腸内細菌叢の変化を、症状発現の可能性全体を通してさらに観察する必要がある。 第三に、本研究では関連する炎症性指標を欠いている。 最後に、腸内細菌叢への関連因子の影響を低減することを目的として慎重に被験者を選択したにもかかわらず、食事のようないくつかの交絡因子は、より多くの制御または詳細な評価を必要とする。 さらに、うつ病の非定型症状である食欲不振や傾眠なども腸内細菌叢に影響を与える可能性があり、今後の研究においてうつ病をより詳細に分類することが求められている。 本研究の費用はすべて自費である。
Disclosure
著者は本研究において利益相反がないことを宣言する。
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