DISCUSSION
本研究では，血清LEV濃度（nontrough）と体重1kgあたりのLEV投与量には無視できない負の相関がみられた． Mathewら（n＝69）は無視できる正の相関（r＝0.29）を，Mayら（n＝297）はトラフ血清LEV濃度と体重1kg当たりの投与量との間に中程度の正の相関（r＝0.67）を得た。 LEVの投与量と血清トラフ濃度には500～5000 mgの範囲で線形関係があるが，いくつかの研究では，LEVの血清濃度は年齢，体重，投薬，肝不全，腎不全などの多くのパラメータによって影響を受ける可能性が示唆されている。 さらに，LEV濃度は最終投与からの時間間隔に依存し，半減期が短い（6～8時間）ため，日中の変動が大きいことが予想される。 高齢者では若年者に比べて高い血清LEV濃度を示した。 これは，May らの研究によると，高齢の患者が同等の LEV 濃度を得るためには，若年成人よりも体重あたりの LEV 投与量を少なくする必要があるとされていることと関連するものである。 高齢者は若年者よりもクリアランス（CL）が低いため，同じ血清濃度を得るためには平均40％低い量のLEVを必要とすると結論された。 LEVの見かけのクリアランスは年齢による影響が最も大きく，高齢者では成人と比較して40％低下することが示されている。 血清中LEV濃度の差は，加齢に伴う腎臓からのクリアランス率の差に起因すると考えられる。
血清中LEV濃度と性別の相関に関する3件の研究では，性別はLEVの血清濃度やクリアランスに大きな影響を及ぼさないという結論に達したが，別の研究では女性は男性よりLEV曝露量が12％多いことが明らかにされた。 本研究では，2 人の患者（男女各 1 人）の血液サンプルが同じ時間間隔（3.5 時間）で採取されたため比較することができたが，女性患者は男性患者に比べ高い LEV 濃度を示していた。 これは，両性の体重差（男性の方が重い）によるものと思われるが，比較対象者が限られているため，血清 LEV 濃度に対する性別の影響については，有意な結論は得られなかった。 Radtkeの研究（n = 391）では，薬物動態パラメータに違いがあるとすれば，それはおそらく男女の体重差に関連しており，体重で正規化した場合には違いは認められないとした
Pigeoletら（n = 524）の研究では，体重はLEVの見かけの血漿クリアランスとその分布量に統計的に有意な影響を与えた。 体重が70kgから40kgに減少すると，LEVの曝露量は16％増加した。 本研究でも，血清レベルは体重60 kg未満で＜6419＞60 kgより高く，血清LEVレベルと体重の相関はMathewらによるものに対して無視できるほど負であった（r = 0.12）＜7523＞＜6746＞ある研究（n＝24）では，LEVの経口製剤と液剤のすべての薬物動態パラメータは生物学的に同等であり，患者がある製剤から別の製剤に変更しても投与量の調節は必要ないことが明らかにされた。 本試験では，2名を除くすべての患者が経口錠剤を服用していた。 シロップ剤を服用していた唯一の患者は高齢者（73歳）であり，年齢によるものと思われる高いLEV濃度を示していた。 一方，注射剤を投与された患者（65歳）は高濃度であったが，これも年齢あるいは高用量によるものと思われた．
すべての患者の血清中にLEVが検出されたことから，薬物療法へのコンプライアンスが認められたが，薬物摂取から採血までの時間差があり，0.4～102.2 μg/mlと幅があることから，投与スケジュールを厳格に守っているかどうかは不明であった。 この範囲の下限値は、欧米の研究で確立されたLEVのトラフ下限値（次回投与予定前）（12μg/ml）を大きく下回っていますが、患者さんの発作頻度は依然として改善されています。 これは，Sheinbergら（n＝50）が行った研究でも同様で，95％の患者が発作頻度を50％以上減少させ，1名の患者のみが発作頻度を増加させ，2名はLEV投与後に発作頻度に変化がなかった。
酵素誘導型AEDの併用は中性AED併用に比べLEV血清濃度を減少させたが，VA併用はLEV濃度を増加させた． LEVの血清濃度低下は，LEVの代謝に関与する酵素（血漿中のエステラーゼ，ヒドロラーゼ）を誘導する酵素誘導型AEDの併用により，LEVのクリアランス（CL/F）が上昇するために起こるものと考えられた。 一方，VAによるADRとして，食事量の増加に伴う脂肪増加が知られている。 VAによるLEVの血清中濃度の上昇は，LEVが水に溶解することによる体内水分組成の変化により生じる。 LEVの分布容積（V/F）はVAにより減少します。
Hirschら（n = 629）は、眠気および精神・行動作用がLEV使用に関する最も多い副作用であることを示しました。 Sheinbergらは，LEVの血清中濃度と有害事象の間に関連はないことを明らかにした。 本研究でも、最も一般的なADRは傾眠と攻撃性であり、LEVの血清濃度との相関は認められなかった。
精神病や自殺傾向のような何らかの毒性の兆候を示した患者はいなかった。 文献上、LEVの血清濃度がそれ以上で毒性が現れるというカットオフ値は存在しない。 3名の患者のみがLEVの血清レベルがトラフ治療域の上限（46 μg/ml）を超えていた。 これらの値は薬物摂取から3時間（87.1 μg/ml），3.5時間（73.6 μg/ml），14時間（102.2 μg/ml）で得られたため，それ以外の場合は毒性レベルを示唆しない可能性がある。
限界
サンプル数の少ないパイロット研究にもかかわらず，本研究は血清LEV濃度が年齢，体重，併用薬の使用に影響を受け，患者のコンプライアンスも予測できることを示している。 将来的には，より大きなサンプルサイズを用いた研究が行われ，研究された各パラメータについて確かな結論が得られる可能性がある。 本プロジェクトの目的は，最終投与から血液サンプル採取までの時間差に関係なく血清LEV濃度の範囲を調査することであったが，LEVは一日を通して血清濃度の変動を示すため，将来的には薬剤摂取後の同時刻，できれば翌朝のLEV投与直前のトラフサンプルを採取した血液サンプルによる研究が望ましいと思われる。 また、異なる用量ではなく、同じ総用量の患者を登録することで、より良い比較が可能となります。