Abstract
Early p21 expression controls cells’ proliferation/senescent fate after chemotherapy.
When cancer being treated with chemotherapy, surviving cells can acquire proliferative or senescent phenotype.The p21 is an early protein that rule cell fate.If you want to have been proliferation? サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p21は通常、後者の重要な促進因子と考えられている。
Hsu たちは、化学療法曝露後のp21の初期発現が、ドキソルビシンによる1日処理で誘発されるDNA損傷後の下流の細胞運命を制御することをin vitroでエレガントに示した。 彼らは、CRISPRベースのp21蛍光タギング技術、細胞周期位相検出器、複数のプローブ（DNA損傷および細胞増殖）、および画像解析を用いて、単一細胞レベルで経時的にp21動態と表現型を追跡した。 著者らは、p21の発現を調節することにより、薬剤パルス中の初期のp21発現が、5日目までに増殖または老化に至る個々の細胞の運命決定を行う上で、因果的な役割を果たすことを明らかにした。 予想に反して、S期およびG2期で大量のDNA損傷に耐えたほとんどの細胞は、初期の時点ではp21の発現が低かったが、時間の経過とともに上昇し、結果として老化に至った。 一方、G1期に観察された中程度の細胞DNA損傷では、p21の不安定な中間状態が生じ、細胞はp21lowに進化して増殖性の表現型をとるか、p21highに進行して老化性になるかのいずれかであった。 著者らは、G1期のp21high状態は主にataxia-telangiectasia mutated protein（ATM）シグナルの活性化によって引き起こされ、S/G2期のp21low状態は主にチェックポイントキナーゼ1（CHK1）シグナルとプロテアソーム分解によるp21の抑制に起因すると見出した。p53はp21の直接転写活性化因子、そしてMycはこの活性化を抑制するが、これらのタンパク質が直接観察されているp21動態を正当化はできないことをsiRNA戦略を用いて実証している。 最後に、Hsuたちは、化学療法後に持続する増殖および老化亜集団を減少させるために、ATM/CHK1および抗アポトーシス蛋白質をそれぞれ阻害する異なる薬理戦略を説明した
この研究は、G1/Sチェックポイントを標的とすれば、化学療法を生き残った癌細胞の増殖を回避できることを示唆している。 細胞運命決定におけるp21リン酸化の役割、現在のp53標的化戦略が癌細胞の長期的な増殖能に及ぼす影響、あるいは細胞周期や老化を制御する他のタンパク質の役割など、いくつかの未解決の問題が残されている。 それでも、この研究は、細胞が増殖状態に戻ることによる腫瘍の再発を回避する薬剤の組み合わせを特定するのに役立ち、がん治療の改善につながる可能性があります
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