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Potocki-Lupski syndrome (PTLS) は染色体17p11の重複による連続遺伝子症候群なのでこのエントリでは番号記号 (#) が使われています．2.
染色体17p11の相互欠失を伴うSmith-Magenis症候群（SMS; 182290）も参照されたい。
概要
Potocki-Lupski syndromeは低血圧、成長障害、精神遅滞、広汎性発達障害、先天異常が特徴の発達障害である。 報告された症例はすべて散発的に発生しており，転座の起源が親に偏っているわけではない。 ほとんどの重複は3.7Mbの大きさで、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）分析によってのみ同定可能である。 PTLS患者の約60％は、SMSによく見られる3.7Mbの微小欠失と相互関係にある17p11.2染色体の重複を有している（Shchelochkovらによる要約、2010年）。
臨床的特徴
Brown ら（1996）は 17p11.2 の重複に伴う発達遅延と軽度異形顔貌を有する無関係な男性2名を記述している。 重複領域の範囲はシングルコピーDNAプローブを用いて決定され，蛍光in situハイブリダイゼーションで確認された。 Brownら(1996)は、これがSmith-Magenis症候群の欠失の相反するものであるかどうかという問題を提起している。
Potockiら(2000)は発達遅延で評価された7人の無関係な患者に、SMSで欠失した同じ領域のde novo重複を認めたと報告している。 臨床的特徴としては，軽度の精神遅滞，注意欠陥，多動性，自閉症などの行動異常，低身長，不正咬合や叢生などの歯列異常がみられた。 2名の患者は，三角形の顔貌，滑らかな口蓋，高アーチの口蓋，前頭部のボッシング，下顎と上顎の低形成を伴う異形顔貌を有していた． 3人目は口蓋裂と口蓋垂の二重性を有していた。 しかし、一般にSMS欠失症候群に見られるような表現型はあまり見られない。
Potockiら（2007）は、その時点で確認されている最小の重複を持つ被験者1名を含む10名のサブセットを対象に、系統的な多角的臨床評価を実施した。 PTLSの臨床的特徴として，発達遅延，言語障害，認知障害以外に，筋緊張低下，乳児期の哺乳不良や成長障害，口腔咽頭嚥下障害，自閉症的特徴，閉塞性睡眠時無呼吸，循環器構造異常，脳波異常，遠視が最も多くみられた。 17p11.2重複症候群では、低身長、聴覚障害、耳鼻科的異常、近視や虹彩過誤腫などの眼科的異常、泌尿器・腎臓異常、臨床的に重要な側湾、高コレステロール血症など、SMS相互欠失の患者の50％以上に報告されている特徴が認められないか、ごくまれにしか認められないことがある。 Potockiら（2007）は、PTLS患者の大多数が自閉症スペクトラム障害の特徴を示すことを示唆した。
Grecoら（2008）は，PTLSと染色体17p11.2のde novo重複を有する3人の女児を報告した。 臨床的特徴として，新生児低血圧，成長障害，重度の言語遅滞があった。 三角顔、小頭症、三頭症、過大視症、平坦な口蓋など、様々な異形性が見られた。 共通する特徴として、広い鼻梁、上窩ヒダ、斜視、大きな口、手の第3指骨の幅、第1指と第2指の間の隙間の拡大があった。 認知機能検査では、それぞれ重度、中度、軽度の精神遅滞が認められた。 Potockiら(2007)の所見とは対照的に、3人の女児はいずれもいくつかの特定の診断尺度による自閉症の特徴を有していなかった。
Franciskovichら(2020)は，低身長の有病率と病因を評価するために，4歳から37歳のPTLSの37人のカルテレビューを行っている。 37人中9人が低身長であり，そのうち2人は検査結果から成長ホルモン（GH；139240）欠乏症と診断された。 検査を受けた低身長者8名のうち6名に骨年齢遅延が認められた。 9名のうちGH欠乏症の2名を含む5名にGH療法を行い、5名全員に線状成長の改善がみられた。 GH治療を受けなかった患者は身長の標準偏差が2以下であることに変わりはなかった。 成長ホルモン欠乏症の患者さんのうち1人は脳MRIを受け、小さな下垂体、異所性の下垂体後葉組織、下垂体茎の欠如が確認されました。 この患者には副腎機能不全と低血糖症も見られた。 Franciskovichら（2020）は、成長ホルモン欠乏は、低血糖および他の下垂体異常の有無にかかわらず呈することがあるPTLSの臨床的特徴であると結論付け、摂食障害、胃食道逆流、または低血圧に他に起因しない低身長を有するPTLS患者に対して内分泌学評価を検討するよう推奨している。
細胞遺伝学
パルスフィールドゲル電気泳動（PFGE）を用いて、Potockiら（2000）が調べた複数の先天異常と精神遅滞の各患者に、同じ大きさの固有の接合断片を確認した。 さらなる分子解析の結果、17p11.2のデノボ重複は優先的に父系に由来し、隣接する反復遺伝子クラスター間の相同組み換えによる不均等なクロスオーバーから生じ、おそらくSMS欠失の相互組み換え産物に相当することが示唆された。
Potockiら（2007）はdup(17)(p11.2p11.2)を持つ35人の被験者の分子アッセイを報告した。 これらの被験者のうち、22人は「共通の」重複（約3.7Mb）を、13人は1.3から15.2Mbの範囲の非再発性重複を、複数の独立した分子解析によって保有していた。
Zhangら（2010）は、PTLS患者74人のうち2人（2.7%）に染色体17p11.2に珍しい再発性の5Mb重複を確認し、うち35人は分子レベルでの特徴がわかっていなかった。 この重複は、SMS患者に見られる珍しい5-MB欠失の逆であった（Shawら、2004年）。 重複領域は一般的な3.7MBの重複をすべて包含しており、PTLS患者は追加の臨床的特徴を示さなかった。 さらに解析の結果、重複領域は相互のSMS関連欠失と同じ組み換えホットスポットを共有し、最近明らかになった対立遺伝子相同組み換え（AHR）ホットスポット関連配列モチーフの近傍に生じたことがわかった。 Zhangら(2010)が調査した残りの未特定のPTLS患者のうち、25人は共通の3.7Mb重複を有し、8人は0.41から13.3Mbまでの連続したコピー数増加を伴う非再発重複であった。 非再発性重複8例のうち4例（50％）には、複製に基づくメカニズムに関連した複雑な17p再配列が認められた。 Zhangら（2010）は、既報のPTLS重複症例74例と合わせて、50例（67.6%）が一般的な反復性重複、2例（2.7%）が稀な反復性重複、22例（29.7%）が非反復性重複と結論づけている。 したがって、PTLS重複の約70％は再発性であり、NAHRメカニズムによって起こることがわかった。 重複する最小の領域は染色体17p11.2上の125kbに縮小され、そこにはRAI1遺伝子（607642）が含まれており、この遺伝子が主に表現型に関与していることが示唆された。
Kaminskyら（2011）は、14のコピー数バリアント領域を含む再発性欠失と重複に注目し、International Standards for Cytogenomic Arrays症例15,749人と公表対照10,118人からなる当時としては最大のコピー数バリアント症例対照研究発表を行った。 対照群と比較して、14の欠失と7の重複が症例で有意に過剰発現しており、病因としての臨床診断が可能であった。 17p11.2重複は15例で確認され、対照例はなく、p値は0.0008、頻度は1,050例中1例であった。
診断
Potocki ら（2000）は当初、17p11.2重複の患者は表現型が軽いため医療機関を受診しないのではないかという仮説を立てている。 しかし，Potockiら（2007）の知見は，これらの患者が，発達遅延を除けば，幼児期後半や小児期まで認識されない神経行動異常だけでなく，相当な内科的疾患を持っている可能性があることを明らかにした。 Potockiら(2007)は、従来の細胞遺伝学的解析の限界から、ほとんどの患者が病因の診断に至らない可能性があることを示唆している。
病態
領域特異的低コピー反復（LCR）間の非allelic homologous recombination（「セグメント重複」としても知られる）は、多くのゲノム疾患に関連するDNA転位の主要因である（Stankiewicz and Lupski, 2002年）。 17番染色体の近位短腕は特にLCRが多く、4つのゲノム疾患の局所的な遺伝子座である。 Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A; 118220); hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP; 162500); Smith-Magenis syndrome (182290); and the 17p11.2 duplication syndrome (Potocki et al., 2007)の4つのゲノム疾患の領域遺伝子座である。
Shawら(2002)はSMS患者14家族と同一領域の重複患者6家族のハプロタイプをSMS共通欠失ブレークポイントを直接挟むマイクロサテライトマーカーで解析した。 その結果、17p11.2染色体の欠失とその相互重複は、近位と遠位のSMS反復配列の間で染色体間および染色体内交換事象を介して起こる非allelic homologous recombination（NAHR）を介した不等倍数分裂によるクロスオーバーから生じることが明らかになった。 SMS欠失と相互重複には親由来のバイアスはないようである。
Biら（2003）は、共通のSMS欠失と相互重複であるdup(17)（p11.2p11.2）の両方に関連する組換えホットスポットを報告し、HNPPとCMT1Aで実証されたクロスオーバー現象の相互性を証明した。
Liuら（2011）は、欠失に関連するSmith-Magenis症候群と重複に関連するPotocki-Lupski症候群という相互のゲノム障害を持つ2つの患者コホートを構築しています。 Liu et al. (2011)は、この2つのコホートから得られた転座の種類をすべて評価した結果、複雑な転座（1つ以上のブレークポイントを持つもの）はコピー数増加型（17.7%）に多く、コピー数減少型（2.3%）よりも多いことを発見し、このことは複雑な転座形成における複製機構の役割を支持するものである。 興味深いことに、Liuら（2011）は、非allelic相同組換えを介した組み換えについて、クロスオーバー頻度が隣接する低コピー繰り返し（LCR）長さと正の相関を示し、LCR間距離と逆の影響を受けることを示しました。 その理由として、LCRの長さが長くなると異所性染色体シナプスの確率が高くなり、異所性シナプスは異所性交差オーバーの前段階として必要であることを提唱しています。
命名法
Potocki-Lupski syndromeはSmith-Magenis syndrome microdeletion del(17)(p11.2p11.2) の相同組換え相互性マイクロデュプリケーション症候群として最初に記述された予測されるものであった。 細胞遺伝学的命名法は罹患者を指すのに煩雑であるため、Potockiら（2007）は17p11.2マイクロ重複症候群を「Potocki-Lupski症候群」（PTLS）というエピネームで呼ぶことを提案している。
動物モデル
マウス11番染色体上のヒト17番染色体とシンテニックの領域にDp（11）17というヘテロ接合性重複を持つマウスは、低体重で文脈的恐怖条件付けに障害があるなどの行動異常が見られる（Walzら（2003、2004年））。 Walzら（2006）は、Dp（11）17対立遺伝子とRai1（607642）ヌル対立遺伝子を持つ複合ヘテロ接合体マウスを作製し、Rai1の正常ディスオミック遺伝子量を明らかにした。 Rai1の正常な投与量により、体重の正常化や行動の一部正常化など、ヘテロ接合型Dp(11)17マウスで観察される表現型の多くが回復された。 この表現型は、この領域にある他の18個ほどの遺伝子のトリソミックコピー数が変化しているにもかかわらず、救済された。 Walzら（2006）は、Rai1の重複がDp（11）17マウスの体重減少の原因であり、Rai1は体重制御と複雑な行動反応に関与する用量感受性遺伝子であると結論づけた。
Molinaら（2008）は、PTLSマウスモデルであるDp（11）17/+が、患者に存在する身体および神経行動表現型の一部を再現することを見いだした。 Dp(11)17/+の雄マウスは、野生型マウスと比較して、ハンドリング時の発声の低下と巣作り行動の低下を除き、通常のホームケージでの行動を示した。 また、Dp(11)17/+マウスは、不安の増大、特定のテストにおける支配行動の増大、社会的標的の無生物標的に対する選好の微妙な障害、社会的新奇性に対する反応の障害を示した。 これらの行動は、ヒトにおける自閉症的特徴を表していると解釈された。 Dp(11)17/+マウスは野生型に比べ、生後3ヶ月の体重と脳重量が少なかったが、総重量に対する脳重量の割合はトランスジェニックマウスが高かった。 遺伝子発現アレイ解析とPCRの結果、トランスジェニックマウスの海馬ではRai1を含むいくつかの遺伝子が過剰に発現していることが示された。 また、行動に影響を与える候補遺伝子には、重複遺伝子の大部分だけでなく、操作された区間の両側にある正常なコピー遺伝子も含まれていることが示された。