現在のニューマドリッドの最初の定住地は、アメリカ独立戦争により難民となったショーニー、デラウェア、クリーク、チェロキーのバンドにより設立されました。 これらの難民のネイティブ・アメリカンのバンドは、1780年代初期にミシシッピー川の西岸に定住するようにというスペインの申し出を受け入れました。 これらの混成ネイティブ・アメリカングループは、ミシシッピ川の北向きの馬蹄形の湾曲がチェプサ・クリークに合流する、ボートの上陸が容易な場所に定住地と非公式の交易所を設立しました。 ネイティブ・アメリカンのハンターとヨーロッパ系アメリカ人の商人たちは、この集落を狩りの獲物を処理する場所とし、その中には貴重だが厄介な熊やバッファローの脂肪も含まれており、皮や毛皮の準備に使われた。 この集落はすぐにL’Anse a la Graise（「油の入り江」または「油っぽい入り江」）と呼ばれるようになった。
ヨーロッパ系アメリカ人は、スペイン領ルイジアナ（ミシシッピー川の西側の土地）の統治を任されたスペイン総督ベルナルド・デ・ガルベスと、セントルイスの上ルイジアナ副総督マヌエル・ペレスの援助により、1780年頃にこの居留地をニューマドリッドと改名しました。 彼らはアメリカからの入植者を歓迎したが、スペイン国民になることを要求した。 さらに彼らは、彼が任命した帝国主義者、ニュージャージー州出身のアメリカ独立戦争の退役軍人ジョージ・モーガン大佐の指導の下で暮らすことに同意しなければならなかった。 モーガンは多くのアメリカ人家族をニューマドリッドに移住させ、数百人をこの地に呼び寄せた。 1790年代から1800年代初頭にかけての入植は、ニューマドリッドとその後背地の物理的な地形により、比較的低水準に留まった。 ミシシッピ川は頻繁に町の川岸を洗い流し、スペインの砦も流された。 低湿地に囲まれたニューマドリッドは、特に夏と秋に病気が流行ることで評判になった。 1790年代後半に行われたスペインの国勢調査では、ニューマドリッド村に約800人が住んでいたと記録されています。 ニューマドリッドは、セント・フランシス・リバー・バレーのネイティブ・アメリカンとニューマドリッドを拠点に活動するヨーロッパ系アメリカ人商人との交流の場として活動を続けていました。
1800年、スペインは第3次サン・イルデフォンソ条約でこの領土をフランスに返還しました。 1811年と1812年に1,000回以上の地震が発生し、最大でマグニチュード8クラスの地震が起こったとされる。 ニューマドリッドはプレート境界から遠く離れているが、ニューマドリッド地震帯にある。 この大地震は遠く東海岸でも感じられた。
南北戦争では、ニューマドリッド近くのミシシッピ川でアイランドナンバーテンの戦いが行われた。 彼らは南北戦争後に解放され、新たな生活を送るために働いていた。 復興期以降、白人は支配力を取り戻すために、ジム・クロウ法という名のもと、黒人を威嚇、攻撃し、投票権の抑制や活動の統制に努めた。 世紀の変わり目近く、郡庁舎のあるニューマドリッドで、3人のアフリカ系アメリカ人が白人によってリンチされたという記録が残っている。 1898年11月29日に不明の黒人、1902年2月17日に白人との口論で訴えられた吟遊詩人ショーの音楽家ルイス・ライト、1910年5月30日に不明の黒人である。 この町は荒っぽい町だと思われていた。 プロテスタント教会が4つ、アフリカ系アメリカ人の独立した信徒がいる教会が2つ、そしてカトリック教会が1つあった。 1900年には1,489人がニューマドリッドに住んでいたが、1910年には1,882人となった
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