Nalfon

WARNINGS

PRECAUTIONSセクションの一部として含まれる。

PRECAUTIONS

Cardiovascular Thrombotic Events

COX-2 selectiveおよびnonselective NSAIDsの最大3年間の臨床試験では、心筋梗塞（MI）および致命的な脳卒中を含む重大な心血管（CV）血栓イベントのリスクが増加していることが示されています。 利用可能なデータに基づいて、CV血栓イベントのリスクはすべてのNSAIDsで同様であることは明らかではありません。 NSAIDsの使用によって生じるベースラインからの重篤なCV血栓性イベントの相対的な増加は、既知のCV疾患またはCV疾患の危険因子を持つ人と持たない人で同様であると思われます。 しかし、既知のCV疾患または危険因子を持つ患者は、ベースラインでの発生率が高いため、過剰な重篤なCV血栓性イベントの絶対発生率が高いことがわかった。 いくつかの観察研究では、この重篤な血栓性イベントのリスク増加は、治療開始後1週間という早い時期に始まっていることが明らかになった。 5726>

NSAIDを投与された患者における有害事象の潜在的リスクを最小化するために、有効な最小量を最短期間で使用することです。 医師および患者は、治療期間中、たとえ既往にCV症状がなくても、そのような事象の発生に注意を払う必要があります。

アスピリンの同時使用がNSAID使用による重篤な血栓性イベントのリスク上昇を軽減するという一貫したエビデンスはない。 アスピリンとフェノプロフェンなどのNSAIDの同時使用は、重篤な胃腸（GI）イベントのリスクを高める。

冠動脈バイパス術（CABG）後の状況

CABG術後10～14日の疼痛治療に対するCOX-2選択的NSAIDに関する二つの大規模対照臨床試験では、心筋梗塞および脳卒中の発生率が増加することが明らかになった。NSAIDsはCABGの設定において禁忌である。

Post-MI Patients

Danish NationalRegistryで行われた観察研究では、MI後の期間にNSAIDsで治療した患者は、治療開始1週間から再梗塞、CV関連死亡、全死亡のリスクが増加することが証明された。 この同じコホートにおいて、MI後の最初の1年間の死亡率は、NSAIDs投与患者では100人年当たり20人であったのに対し、NSAIDs非投与患者では100人年当たり12人であった。 死亡の絶対率はMI後1年目以降にいくらか減少したが、NSAID使用者の死亡の相対リスクの増加は、少なくともその後の4年間のフォローアップで持続した。

最近のMI患者におけるナルフォンの使用は、有益性が血栓性イベントの再発のリスクを上回ると予想できない限り避ける。

消化管出血、潰瘍、穿孔

ナルフォンを含むNSAIDsは、炎症、出血、潰瘍、食道、胃、小腸、大腸の穿孔など、致命的になりうる重篤な消化器系の有害事象を引き起こします。 これらの重篤な有害事象は、NSAIDsによる治療を受けている患者さんにおいて、警告症状の有無にかかわらず、いつでも発生する可能性があります。 NSAIDs治療により上部消化管障害の重篤な有害事象を発症した患者のうち、症状のある患者は5人に1人にすぎません。 NSAIDsによる上部消化管潰瘍、大出血、穿孔は、3～6カ月間治療した患者の約1％、1年間治療した患者の約2％～4％で発生した。 しかし、短期間のNSAID治療でもリスクがないわけではありません。

消化管出血、潰瘍、穿孔のリスク要因

消化性潰瘍病歴および/または消化管出血歴を持つ患者でNSAIDsを使用すると、これらのリスク要因がない患者と比較して消化管出血のリスクが10倍以上高くなりました。NSAIDsによる治療を受けた患者さんにおけるGI出血のリスクを高めるその他の要因としては、NSAIDs治療の長期化、経口コルチコステロイド、アスピリン、抗凝固剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）の併用、喫煙、アルコール使用、高齢、健康状態の悪さ、などが挙げられます。 市販後報告された致命的な消化器系イベントのほとんどは、高齢者や衰弱した患者さんで発生しています。 さらに、進行性の肝疾患および/または凝固障害を有する患者は、消化管出血のリスクが高い。

NSAID治療患者の消化管リスクを最小限に抑えるための戦略

• できるだけ短い期間、最も有効量の少ないものを使用すること。
• 一度に複数のNSAIDを投与することは避ける。
• 出血のリスクの増加を上回る利益が期待できない限り、リスクの高い患者への使用は避ける。 重篤な消化器系有害事象が疑われる場合は、速やかに評価と治療を開始し、重篤な消化器系有害事象が除外されるまでナルフォンを中止してください。
• 心臓予防のために低用量アスピリンを併用する場合、消化管出血の徴候がないか、患者をより注意深く観察すること。

肝毒性

臨床試験において、NSAIDs投与患者の約1%でALTまたはAST上昇（正常上限の3倍以上）が報告されています。 また、劇症肝炎、肝壊死、肝不全などの重篤な肝障害がまれに、時に致命的に報告されています。

フェノプロフェンを含むNSAIDsで治療した患者の最大15%でALTまたはASTの上昇（ULの3倍未満）が発生する可能性があります。 肝毒性の警告的な徴候や症状（吐き気、疲労、嗜眠、下痢、そう痒症、黄疸、右上腹部圧痛、「インフルエンザ様」症状など）を患者に伝えてください。 肝疾患に一致する臨床症状および徴候が発現した場合、または全身症状（例えば, ナルフォンを含む非ステロイド性抗炎症薬は、高血圧の新規発症または既存の高血圧の悪化を引き起こす可能性があり、いずれも心血管系イベントの発生を増加させる一因となる可能性があるため、ナルフォンの使用を直ちに中止し、患者の臨床評価を実施してください。 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、サイアザイド系利尿剤、ループ利尿剤を服用している患者は、NSAIDsの服用によりこれらの治療に対する反応が損なわれることがあります。

心不全と浮腫

The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationによる無作為化対照試験のメタアナリシスでは、COX-2選択的治療患者および非選択的NSAID治療患者では、心不全による入院がプラセボ治療患者に比べ約2倍増加することが示されました。 デンマークの心不全患者の全国登録研究では、NSAIDの使用により、心筋梗塞、心不全による入院、死亡のリスクが増加しました。

さらに、NSAIDで治療した一部の患者で体液貯留と浮腫が観察されました。 フェノプロフェンの使用は、これらの病状を治療するために使用されるいくつかの治療薬（例えば、利尿薬、ACE阻害剤、またはアンジオテンシン受容体拮抗剤）のCV効果を鈍らせる可能性がある。

重度の心不全患者におけるナルフォンの使用は、利益が心不全悪化のリスクを上回ると予想される場合を除いて避ける。

腎毒性・高カリウム血症

腎毒性

NSAIDsの長期投与により、腎乳頭壊死およびその他の腎障害が報告されています。

腎毒性は、腎プロスタグランジンが腎灌流の維持に代償的な役割を担っている患者でも見られる。 これらの患者では、NSAIDの投与は、プロスタグランジン形成の用量依存的な減少を引き起こし、二次的に腎血流を低下させ、明らかな腎不全を促進する可能性がある。 この反応のリスクが最も高い患者は、腎機能障害、脱水、血液量減少、心不全、肝機能障害、利尿剤およびACE阻害剤またはARBを服用している患者、高齢者である。 ナルフォンの腎作用は、既存の腎疾患を有する患者の腎機能障害の進行を早める可能性がある。

ナルフォンを投与する前に、脱水状態または血液量減少状態の患者の血液量を調整すること。 ナルフォン使用中は、腎機能障害、肝機能障害、心不全、脱水、または血液量減少のある患者の腎機能を監視すること。 腎機能悪化のリスクを上回る有益性が期待される場合を除き、進行した腎疾患のある患者へのナルフォンの使用は避けてください。 ナルフォンを進行性腎疾患の患者に使用する場合、腎機能悪化の徴候がないか患者を監視すること。

高カリウム血症

腎障害のない一部の患者でも、NSAIDsの使用で高カリウム血症を含む血清カリウム濃度の上昇が報告されている。

アナフィラキシー反応

フェノプロフェンは、フェノプロフェンに対する既知の過敏性のある患者とない患者およびアスピリン感受性喘息の患者におけるアナフィラキシー反応と関連しています。

アナフィラキシー反応が起こった場合は、緊急の助けを求めてください。

喘息を持つ患者の亜集団は、鼻ポリープに合併した慢性鼻副鼻腔炎、重篤で致命的な気管支痙攣、および/またはアスピリンと他のNSAIDsに対する不耐性を含むアスピリン敏感性喘息を有する可能性があります。 このようなアスピリン過敏症の患者において、アスピリンと他のNSAIDsの交差反応が報告されているため、ナルフォンはこのようなアスピリン過敏症の患者には禁忌とされています。 フェノプロプフェンを含むNSAIDsは、剥離性皮膚炎、スティーブンス-ジョンソン症候群（SJS）、中毒性表皮壊死症（TEN）などの重篤な皮膚副作用を引き起こすことがあり、これらは致命的となる可能性があります。 これらの重篤な事象は、警告なしに発生する可能性があります。 重篤な皮膚反応の徴候および症状について患者に説明し、皮疹またはその他の過敏症の徴候が初めて現れた場合には、ナルフォンの使用を中止してください。

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Fenoprofen は胎児の動脈管の早期閉鎖を引き起こす可能性があるため、NSAIDs に対する重い皮膚反応のある患者にはナルフォンは禁忌である。

血液学的毒性

非ステロイド系抗炎症薬投与患者において貧血が発現しています。 これは、潜血性または肉眼的な出血、体液貯留、または赤血球造血に対する不完全に記述された効果に起因すると思われます。 ナルフォンを投与された患者に貧血の徴候または症状がある場合、ヘモグロビンまたはヘマトクリットを測定してください。

ナルフォンを含むNSAIDsは出血事象のリスクを高める可能性があります。 凝固障害、ワルファリン、他の抗凝固剤、抗血小板剤（例：アスピリン）、セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）およびセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）の併用などの併存疾患は、このリスクを増加させる可能性があります。 炎症および発熱のマスキング

ナルフォンの薬理作用は、炎症およびおそらく発熱を抑制するため、感染症の検出における診断標識の有用性を低下させる可能性がある。

Laboratory Monitoring

重篤な消化管出血、肝毒性、および腎障害は警告症状や兆候なしに起こることがあるので、NSAID長期投与中の患者は定期的にCBCおよび化学プロファイルでモニタリングすることを検討してください。 しかし、他の抗炎症剤では眼への悪影響が観察されています。

中枢神経系への影響

中枢神経系の副作用が発現した場合には、注意力が必要とされる活動を行う患者には注意が必要です。

聴覚への影響

聴覚に障害のある患者におけるナルフォンの安全性は確立されていないため、これらの患者はナルフォンによる長期治療中に聴覚機能の定期的な検査を受ける必要があります。

心血管系血栓事象

胸痛、息切れ、脱力感、言葉の不明瞭さなどの心血管系血栓事象の症状に注意し、これらの症状があれば直ちに医療従事者に報告するよう患者に助言してください。

消化管出血、潰瘍、穿孔

心窩部痛、消化不良、下血、吐血等の潰瘍や出血の症状を医療従事者に報告するよう患者に勧める。 心疾患予防のために低用量アスピリンを併用する場合には、消化管出血のリスクが高まること及びその徴候について患者に説明すること。

肝毒性

肝毒性の警告徴候及び症状（吐き気、疲労、だるさ、そう痒、下痢、黄疸、右上腹部の圧痛及び「インフルエンザ様」症状等）に関して患者に説明すること。 これらの症状が現れた場合、ナルフォンを中止し、直ちに医師の治療を受けるよう患者に指導してください。

心不全・浮腫

患者に対し、息切れ、原因不明の体重増加、浮腫などの鬱血性心不全の症状に注意し、そのような症状が現れた場合には医療機関に連絡するよう助言してください。

アナフィラキシー反応

アナフィラキシー反応の兆候（呼吸困難、顔または喉の腫脹など）を患者に知らせてください。

重篤な皮膚反応

発疹が出たらすぐにナルフォンを中止し、できるだけ早く医療従事者に連絡するよう患者に助言してください。

女性の妊孕性

妊娠を望む生殖能力のある女性には、ナルフォンを含むNSAIDsについて助言してください。

胎児毒性

胎児動脈管の早期閉鎖のリスクがあるため、妊娠30週からナルフォンおよび他のNSAIDsの使用を避けるように妊婦に通知すること。

NSAIDsの併用を避ける

ナルフォンと他のNSAIDsまたはサリチル酸塩（例えば、…）を併用することを患者に知らせる。 消化器系毒性のリスクが高く、有効性がほとんど増加しないため、ナルフォンとの併用は推奨されません。 NSAIDSは、風邪、発熱、不眠症の治療のための「市販薬」に含まれている可能性があることを患者に警告する。

NSAIDSと低用量アスピリンの使用

医療従事者と話すまでは、ナルフォンと低用量アスピリンを併用しないよう患者に知らせる。

非臨床毒性学

発がん性、変異原性、生殖能力障害

発がん性

フェノプロフェンの発がん性を評価する動物での長期試験は行われていない。

変異原性

フェノプロフェンの遺伝毒性を評価する研究は行われていません。
生殖能力の低下 雌および雄ラットに60～70mg/kg/日または120～150mg/kg/日フェノプロフェンカルシウムを飼料で処理しました（体表面積比較で、ヒト1日最大用量3200mg/日をそれぞれ約
0.2倍または0.4倍としました）。 雄ラットには、交尾の77日前から交尾中まで投与した。 雌ラットは交尾の14日前から妊娠期間中投与された。 低用量群および高用量群において、妊娠率は対照群と比較してわずかに減少した。

特定集団における使用

妊娠

リスク概要

妊娠第3期におけるナルフォンを含む非ステロイド性抗炎症薬の使用は、動脈小胞の早期閉鎖のリスクを増加させます。 妊娠30週（第3期）からナルフォンを含むNSAIDsの使用を避けること。

妊婦におけるナルフォンの適切かつ十分な対照試験はない。 妊娠第1期または第2期の女性におけるNSAID使用の潜在的な胎児へのリスクに関する観察研究からのデータは、結論に至っていない。 動物生殖試験において、フェノプロフェンをヒトの最大1日投与量3200mg/日の0.6倍を器官形成期に経口投与した妊娠ウサギの子では、胚・胎児死亡率および骨格異常が認められた。 しかし、ヒトの最大1日投与量3200mg/日の0.3倍および0.6倍までの曝露量で、妊娠中のラットおよびウサギにフェノプロフェンカルシウムを経口投与した場合、奇形は見られなかった。

動物データに基づいて、プロスタグランジンは子宮内膜血管透析、胚盤胞移植および脱核に重要な役割を有すると示されてきた。 動物実験では、フェノプロフェンなどのプロスタグランジン合成阻害剤の投与により、着床前後の損失が増加しました。

臨床的考察

分娩または出産

出産または出産中のナルフォンの影響については研究がなされていません。 動物実験では、フェノプロフェンを含むNSAIDSは、プロスタグランジン合成を阻害し、分娩遅延を引き起こし、死産の発生率を増加させる

データ

ヒトデータ

妊婦におけるNALFONの適切かつ十分な管理された試験はない。

動物実験

妊娠中のラットにフェノプロフェンを50または100mg/kg（体表面積比較でヒト1日最大用量（MHDD）3200mg/日の0.15倍および0.3倍）経口投与し、組織形成期を観察した結果、胎児へのリスクはないことが判明しました。 5726＞＜7136＞妊娠中のウサギにフェノプロフェンを50又は100mg/kg（体表面積比較でヒト1日最大用量3200mg/日の0.3倍及び0.6倍）経口投与し、器官形成期を観察したところ、大きな奇形や母体毒性は認めなかった。 高用量動物で母体毒性（死亡率）が認められた。 異常は認められなかったが、MHDDの0.6倍で胚性貧血の発生率が増加し、骨格異常が認められた。

妊娠ラットに6.25、12.5、25、50、100mg/kg（体表面積比較でMDD3200mg/日の0.02、0.04、0.08、0.15、0.3倍）を妊娠14日から出生後20日まで経口投与した結果、異常は認められなかった。

妊娠ラットに妊娠6日目から妊娠19日目及び分娩後1～20日目（分娩を除く）にフェノプロフェン100mg/kg（体表面積比0.02、0.04、0.08、0.15、0.3倍）を経口投与して有意に毒性が発現した。また、母体毒性（消化管潰瘍、腎毒性）が認められたが、分娩障害の発生率はわずかな増加にとどまった。）

Lactation

Risk Summary

産後の母親に600mgを6時間ごとに4日間投与したところ、母乳のフェノプロフェン濃度は母親の血漿中の1.6％と報告された。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のナルフォンに対する臨床的必要性、ナルフォンまたは母親の基礎疾患による母乳育児児への潜在的有害作用とともに考慮されるべきです。

生殖能力を有する女性および男性

不妊症

女性

作用機序に基づき、ナルフォンを含むプロスタグランジン系非ステロイド薬の使用は卵巣卵胞破裂を遅延または防止するかもしれませんが、一部の女性において可逆的不妊と関連付けられてきました。 動物実験では、プロスタグランジン合成阻害剤の投与は、排卵に必要なプロスタグランジンによる卵胞の破裂を阻害する可能性があることが報告されています。 NSAIDsで治療した女性における小規模な研究でも、可逆的な排卵の遅延が示されています。妊娠が困難な女性や不妊症の調査を受けている女性は、NALFONを含むNSAIDsの投与を中止することを検討してください。

小児用

18歳未満の小児患者における安全性および有効性は確立していません。

老人用

高齢者は若年者と比較して、NSAIDによる重大な心血管、胃腸、および/または腎臓の有害反応のリスクがより高いと考えられています。 高齢の患者にとって有益であると予想されることが、これらの潜在的なリスクよりも大きい場合、投与は投与範囲の下限から開始し、副作用について患者を監視すること。