Lessons from Avandia controversy
Reducing A1Cだけでは足りないかもしれません。
DCCTとUKPDS（UK Prospective Diabetes Study）では、A1Cを下げるための集中治療が1型糖尿病（3）および2型糖尿病患者の腎症、網膜症、神経障害のリスクを低減することが示された（11,12）。 また、アカルボースについても、臨床的有用性が報告されている（13,14）。 DCCTに基づき、FDAはA1Cを糖尿病治療薬の新薬承認時のサロゲートマーカーとして認めた。 承認基準については1998年3月のFDA諮問委員会で議論された。 糖尿病治療薬開発のための業界向けガイダンスはFDAから発行されなかったが、諮問委員会で議論されたガイダンス案の要点は、欧州医薬品評価庁（EMEA）が使用する基準にほぼ組み込まれ、2002年からEMEAのウェブサイトに掲載されている
TZDsは古い薬剤と異なり、使用によって糖尿病の合併症リスクが減少することは示されていない。 臨床的有用性はA1Cの減少の結果として得られると推定された。
アウトカム試験を検討する必要がある。
ムラグリタザールやロシグリタゾンがグルコース値を低下させるが、心筋虚血のリスクを高めると思われる異常事態を受け、PsatyとFurburg（6）は、新しい抗糖尿病薬の承認後できるだけ早く大規模かつ長期の無作為臨床試験を行い、新しい治療の健康効果とリスクを明らかにするよう呼びかけている。 これらの著者は以前、代替エンドポイントの無批判な受け入れに注意を促し(15)、最近では、米国糖尿病協会が、大血管疾患を予防するためにA1Cを下げることは、対照臨床試験よりも疫学研究に基づいていると認めていることを指摘した(16)
長期アウトカム試験の望ましさは認めるものの、高血糖そのものが有害だということにはほとんど疑問を持っていない。 承認前にアウトカム試験の完了を要求することは、新薬の承認を遅らせることになる。 私の考えでは、2型糖尿病の治療薬の承認は、引き続きA1Cの変化に基づいて行われるべきであるが、承認前に専用の安全性試験を完了させるべきである。 承認日から2年間、重要な臨床試験を延長することで、追加の安全性データを得るべきです。
承認の条件として、アウトカム試験の開始を約束させることは、FDAにとって適切かもしれません。 しかし、この要件は問題となる医薬品に関連する安全性の懸念によって推進されるべきである。 糖尿病と心臓病の関係の本質のような基本的な疑問に答える負担を、一製薬会社が負うことを期待するのは不合理です。
アウトカム試験を成功させるためには、どのような結果を測定する必要があるか、対象となる集団は何か、試験対象となる集団でそれらの結果がどのくらいの頻度で発生するか、そして適切な比較対象は何かについての知識が前提になる。 この種の試験には、2つの基本的なアプローチがある。 ピオグリタゾンとロシグリタゾンの製造業者は、それぞれ長期転帰の測定に異なるアプローチを採用している。
1つの方法は、背景療法に新薬を追加するプラセボ対照試験である。 このデザインの問題点は、新薬によって観察された利益が、新薬の特定の作用ではなく、高血糖のコントロールの改善そのものに起因している可能性があることである。 したがって、PROactive（PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events）試験は、血圧とグルコースレベルを下げると糖尿病の合併症のリスクが減少するという英国PDSの所見をほぼ確認したものである（19）。 もう一つの方法は、高血糖のコントロールに同等の効果があると考えられる2つの治療レジメンを比較することである。 ここで問題となるのは、比較のためのゴールドスタンダードが存在しないことである。 RECORD（Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes）試験では、Rosiglitazone＋メトホルミンとスルホニルウレア＋メトホルミンが比較された。 しかし、スルホニルウレア剤＋メトホルミンが心血管エンドポイントを低下させるというエビデンスは皆無である。 さらに、優れた患者ケアは、関心のある有害事象が以前考えられていたよりも起こりにくいため、統計的検出力が低下することが予想される。
アバンディアの申請を最初に審査したFDAの医療担当者として、私は市販後安全試験を承認の条件とするよう勧告した。 この勧告は、6～12カ月間の対照試験における心虚血性イベント、体重増加、脂質の変化のアンバランスに基づいていた(20)。 安全性試験が行われなかったことは、Waxman議員によってFDAの管理の失敗であると指摘された(21)。 一方、市販後に実施されたA Diabetes Outcome Progression Trial（ADOPT）は、有効性の持続性を評価することが主目的であったが、安全性に関する有用なデータを提供している。 トログリタゾンは、肝不全のリスクが許容できないほど高いため、市場から撤去されていた（22）。 しかし、ADOPTはrosiglitazoneの慢性的な使用は肝臓に安全であることを示した。 特に興味深いのは、ADOPTから得られた、ロシグリタゾンが閉経後女性における骨折のリスクを増加させるという知見である（23）。 同じことが、心臓への影響を調べるためにデザインされた長期試験であるPROactiveにおいて、pioglitazoneに見出された(24)。
併用療法試験は再評価されるべきである。
トログリタゾンは当初インスリンとの併用療法として承認された。 その後、単剤療法やスルホニル尿素との併用が適応となった。 トログリタゾンはメトホルミン単剤療法に追加する適応はなかった。 一方、ロシグリタゾンの最初の承認はメトホルミン単剤療法への追加投与であった。 このように、ロシグリタゾンの開発に選ばれた道は、トログリタゾンとロシグリタゾンの薬理の違いよりも、市場の空白（TZDとメトホルミン）を埋めたいという欲求によって大きく動かされていたようである。 現在採用されている基準によれば、薬が使用される状況（単剤療法、メトホルミン、スルホニル尿素、インスリンなどとの併用）ごとに臨床試験が必要であるとされている。 この方法は再考される必要がある。 承認された薬剤で、単剤療法やメトホルミンとの併用療法では有効だが、他の薬剤との併用療法では有効でなかったという例はないのである。 従って、それぞれの状況に応じて有効性試験を要求することは不要と思われる。 一方、安全性の問題は、ある場面では出現しているが、他の場面では出現していない。 例えば、うっ血性心不全は、ロシグリタゾンとインスリンの併用試験で問題として浮上したが、ロシグリタゾン単剤療法の試験では浮上しなかった。 また、インスリン治療を受けている患者では、血糖値の変化に応じてインスリン投与量を調節する必要があるため、新薬の有効性を評価する上で問題があることに留意する必要がある。 このような理由から、インスリンとの併用試験は安全性を評価するように構成する必要があります
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