The sour reputation of lactate is largely responsible for misconstructing glycolytic pathway
Lact acid (lactate) is first discovered by sour milk, the tone that has been longer to come negative trademark of this monocarboxylate.LCT は、乳酸が発見されてから何年も経っています。 乳酸は筋肉に含まれていることが発見されると、たちまち筋肉疲労や筋肉の硬直の原因とされた。 1898年にはすでに、フレッチャーが使用した乳酸（0.05〜5.0％）が、摘出したカエルの腓腹筋を浸した状態で死後硬直を起こすことを実証している。 乳酸の濃度が高いほど、死後硬直は早く起こる。 さらに、FletcherとHopkinsは、酸素の存在下で、摘出した筋肉の生存期間が延長し、筋肉からの乳酸の廃棄も促進されることを示した。 これらの研究者は、身体には乳酸を排出する手段があり、その排出は酸化的条件下で最も効率的であるという十分な証拠があるという認識を強調した。 このように、乳酸は疲労や厳しさの原因となる筋肉の産物であり、有酸素状態がその処理を促進するというドグマは、20世紀初頭にはすでに科学者の間で定着していたのである。 それは、今日でもアスリートやそのコーチの間で定着している。 ヒルはフレッチャーよりもさらに進んで、筋収縮における酸素の役割は、熱産生の持続時間を短くすることと、そこから乳酸を除去することの2つであることを示唆したのである。 ヒルの立場、ひいてはこの分野の研究に携わる科学者の大半の立場は、乳酸は燃料ではないというものであった。 ヒルは、乳酸の酸化による発熱量の測定値が、その完全燃焼の計算値よりもはるかに低いことを主張したのである。 もし、乳酸が燃料であれば、その酸化のエネルギーはすべて熱として放出されるはずだと、ヒルのような高名な科学者が主張するのは、いささか不可解なことである。 乳酸の酸化熱の測定値が、計算上の発熱量のわずか12％だったという事実は、乳酸の酸化で放出されるエネルギーの大部分、88％は、別のエネルギーへの変換や利用制御が可能であることを、彼や他の人々に示すべきだったのである。 当時のこの分野の第一線の研究者たちは、実は、乳酸は、筋呼吸の際に酸化されてエネルギーとCO2を生み出すものとは別のものであると結論づけていたのである。 さらに、呼吸で得られたエネルギーは乳酸の処理に利用されるとしました。
こうした評判を受けて、コカイン使用者の血流中の乳酸濃度の上昇が検出されたことから、コカイン使用のラッキング効果の原因を乳酸に求める試みや、乳酸生産の増加が糖尿病の悲惨な結果をもたらす原因であるとの試みが行われました …。 1920年代になると、これらの研究や他の多くの研究の中心テーマは、筋肉組織とその解糖系による乳酸の生成になりました。 このプロセスは常に嫌気性で、主にグリコーゲンの分解によって行われると仮定されていた。 また、好気的酸化は筋肉が収縮した後に起こり、その主な目的は蓄積した乳酸とそれに伴うアシドーシスを除去することである。 さらに、その過程で放出されるCO2は、組織の重炭酸塩に対する酸の作用によるものである。 このテーマは、少なくとも筋肉のエネルギー代謝に関わるところでは、乳酸の酸っぱい評判をはっきりと浮き彫りにしている。 筋肉、ひいては脳を含む他の組織における乳酸とグリコーゲンの関係は、解糖の理解において複雑な問題であった。 「Otto MeyerhofとArchibald Hillは、筋肉における酸素の消費と乳酸の代謝の間に一定の関係があることを発見したことにより、1923年にノーベル生理学・医学賞を共同受賞した」. グリコーゲンの乳酸への変換については、現在でも論争が続いているが、この2人のノーベル賞受賞者は、この分野の研究に長く影響を及ぼした。 1920年代半ばになると、生理的な障害や異常事態の原因を乳酸のせいにすることが「心の習慣」になっていた。 乳酸を悪者扱いする当時の科学者の傾向については、こちらで詳しく解説しています。 当時の糖質代謝の研究者の大半は筋肉組織を研究していたので、その研究結果に対する彼らの解釈や意見は、他の組織、特に脳の糖質代謝を研究する研究者に大きな影響を与えた。 したがって、1920年代後半から1930年代前半にかけて脳解糖を研究していた小さな科学者集団は、筋解糖分野の仲間の意見を取り入れ、乳酸は脳が酸化によって排出する無用な最終産物であるという俗説を受け入れていた。 この考え方は、自分たちの研究結果が、乳酸が脳組織で酸化的に利用されていることを示すものであるという、自分たちの考えと相反するものであった。 1920年代から1930年代にかけて、筋肉の糖質代謝の分野ではヒルとマイヤーホフが第一人者であったが、脳の糖質代謝の分野ではE・G・ホームズが対抗馬であった。 ホームズは、妻のB.E.ホームズとともに、「脳代謝研究への貢献」と題する4編の優れた研究論文を発表している。 まず、彼らは、脳内炭水化物は脳内乳酸の源ではないこと、しかし、脳は添加されたグルコースから乳酸を形成することが可能であることを示した。 2つ目の研究では、血糖値が低下し、脳内のブドウ糖が不足すると、脳内乳酸値が低下することを突き止めた。 3番目の論文では、室温や嫌気状態の脳組織では、乳酸値の有意な増加やグリコーゲン値の有意な減少は見られないが、好気的条件下では、乳酸が急速に消失し、グリコーゲン値は変化しないことを発見している。 このように、ホームズは、脳内ではグルコースが乳酸の前駆体であること、好気的条件下では脳内乳酸量が減少することを立証したのである。 さらに彼らは、脳内乳酸は血液から供給されるグルコースから生成され、低血糖および高血糖の両条件下で、その濃度は血糖値とともに上昇し、下降することを明らかにした。 さらに、糖尿病脳は、好気的条件下での乳酸の生成とその除去に関しては、正常脳と変わらないことも明らかにした。 1929年になると、アッシュフォードがホームズに加わり、乳酸の消失と酸素の消費量に相関関係があること、つまり脳組織による乳酸の好気的利用を証明することができるようになった。 さらに、解糖系阻害剤として初めて知られるフッ化ナトリウム（NaF）が、グルコースの乳酸への変換と酸素の消費の両方を阻害することも明らかにした。 Holmesは、脳灰白質標本を用いて、グルコース存在下でNaFにより酸素消費量が完全に阻害されることを明らかにした。 しかし、グルコースの代わりに乳酸を用いた場合には、NaFによって酸素消費は阻害されなかった。 その結果、Holmesは、脳灰白質による酸化の前に、グルコースの乳酸への変換が行われるに違いないと結論づけた。 これらの結果とその端的な結論は、80年以上にわたって完全に無視されてきた。 解糖系経路が解明された1940年当時、ホームズとアッシュフォードの論文は少なくとも10年前からすでに発表されており、その発表前に考慮されていたはずであることを考えると、この無知は特に目に余るものがある。 したがって、76年前であれば、酸素の有無によってピルビン酸か乳酸のどちらかに行き着くという解糖経路ではなく、多少異なる見解が示された可能性があるのです。 解糖経路の構成に関与した主要なプレーヤーは、TCAサイクルの存在と解糖の最終生成物への依存性を明確に認識しており、その最終生成物は主にピルビン酸であるというクレブスおよびジョンソンの提案（下記参照）に基づいてピルビン酸と仮定していたからです
クレブスおよびジョンソンは、ピルビン酸がTCAサイクル基質であるという彼らの提案に続いて疑問符を配置するのに注意を払っていました。 しかし、解糖系経路の解明者たちは、乳酸が筋肉の解糖による嫌気性産物であり、誰もTCAサイクルの基質とは考えないほど評判が悪いという一般的なドグマを考えると、クレブスやジョンソンの提案を事実として受け入れ、安易な選択をしたのであった。 そのため、乳酸の評判は、脳組織を扱い、乳酸の酸化を証明し、グルコースが酸化されるには、まず乳酸に変換されなければならないという見解を示した科学者の頭の中に定着したのである。 このように、ホームズ夫妻、アシュフォードとホームズ、ホームズとアシュフォードによる脳の糖質代謝に関する研究は、主に心の習慣のために、今日まで無視され、不明瞭なままであった． この心の習慣のために、多くの科学者は、好気性と嫌気性の2つの可能性を持つ解糖系経路という古いドグマに挑戦する、より新しいデータを受け入れることができないのである。 とはいえ、1940年当時、TCAサイクルの酵素がミトコンドリアに存在することも、ミトコンドリアが呼吸に果たす役割も未知であったことを忘れてはならない。 また、ミトコンドリアの膜には、乳酸をピルビン酸に変換する乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）という酵素が存在することも知られていなかった。 コーチもアスリートも、無酸素運動後の筋肉痛を乳酸のせいにし、最近でもリオオリンピックでこの主張が否定されたにもかかわらず、衰えを知らないのだから、一般の人が無知であることは理解できる。 とはいえ、科学者の間で好気性解糖と嫌気性解糖という独断的な概念が根強く残っているのは、無知だからというだけでは説明がつかない。 それゆえ、多くの科学者がこの知識を無視したり回避したりするのは、おそらく心の習慣によるものでしょう」
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