呼吸機能合併症は胸部手術の大きな臨床問題の一つで、容認できないほどの高率な病変、障害、死亡率につながる3，4，5，6，7，8，9，11． いくつかの研究により、肺合併症の発生率が非常に高く、特にILE後の肺炎は最大40%、ARDSは最大25%であることが示されています7,12,18,19。 片肺換気による周術期の無気肺、呼吸生理を損なう開胸後の痛み、手術中の胸腔や肺の操作や損傷、さらに術後の誤嚥のリスクを高める拡大リンパ節郭清や頸部食道準備による喉頭神経損傷の可能性が、高い肺合併症率の要因であると示唆されている9,13,14。 ILE患者の胃排出の遅れと食道胃接合部の機能喪失による誤嚥率が明らかに高い（10.8%、p=0.006）ことを除けば、これらの要因はILEのみならず、通常の開胸によるMPRにも当てはまるものであった。 しかし、既報の肺合併症、特に肺炎（最大6％20,21,22）およびARDS（解剖学的肺切除後の初期段階で約4％20,23）については、MPR後の方がILEよりもかなり低いが、-本研究で示したように、既存の慢性肺疾患の割合はMPR患者で明らかに高い
本研究において、ILE後の合併症率は、既報告の患者コホート7のそれと一致していた。 特に、再挿管に至る術後呼吸不全の割合は、最近の文献7,24で報告されている割合と同等か、それよりも低い。 しかし、肺炎はレトロスペクティブに “Uniform Pneumonia Score “17で評価された。 Weijsらによる改訂版スコアリングシステム17は、現在の「重症敗血症と敗血症性ショックの管理に関する国際ガイドライン2012」25に基づき、体温38.0℃以上または36.0℃以下を用いて若干修正されて適用されている。 この結果、我々の患者コホートにおける肺炎のレトロスペクティブ評価に対するスコアリングシステムの感度は高く、最近の文献で報告されているものよりもILEおよびMPR患者の術後肺炎の割合がわずかに高かった（それぞれ39.8％、20.4％）7、15、16、24．
肺炎とARDSの臨床診断に加えて、基礎となる肺疾患に関係なく、300mmHg以下のHorovitz OI（PaO2/FiO2）が呼吸機能障害の高感度指標として用いられた26。 注目すべきは、ARDSの臨床診断（急性発症、両側肺浸潤、起立耐性低下26）は、起立耐性＜7355＞300mmHgの患者のごく少数にしか行われなかったことである。 我々の知る限り、ILE後のPOD1-10における呼吸機能障害の累積発生率がMPR患者のそれよりも有意に高いことを初めて記述した（p < 0.001）。 術中最初の起立耐性失調の値に反映されるように、 MLR患者では術前の慢性肺疾患の有病率が高いことを考え ると、POD1以降におけるILE患者の肺機能の低下はさらに顕著で ある。 しかし、どちらの手術方法（ILEまたはMPR）でも、胸腔へのアクセスは同じ標準化された右側前胸部切開で、すべての患者が片肺換気を受け、ほとんどの患者が疾患特異的縦隔リンパ節郭清を受けた。 以前から食道切除術後の急性肺障害や呼吸器障害に血管漏出が関与していると考えられていた27,28,29,30. このことは、Howellsらが報告した食道切除術後のARDSの術後早期発症を説明すると思われる12。しかし、本研究では肺血管の漏出は直接調査していない。
呼吸障害を引き起こす様々な要因の中で、輸血率が異なっていなかったため、輸血関連の急性肺損傷はILEとMPRの違いに関係していないと思われる。 片肺換気の期間は、Tandonらの研究では術後ARDSの有意な寄与因子として報告されているが、Moritaらの研究では術後ARDSには寄与していないようである31。 我々の研究では、ILEの方がMPRよりも手術時間が長かった。 しかし、Tandonら21の結果とは対照的に、我々の研究ではILEの胸部手術時間はMPRに比べて有意に短かった（p < 0.0001）。 したがって、片肺換気の期間の違いがILEとMPRの呼吸障害の違いに関与していることも排除できる。
また、組織損傷の程度とその結果生じる炎症性損傷関連分子パターンの放出も考慮しなければならない。 ILEでは、胸郭内の手術操作に加え、腹腔内の広範な手術が行われるため、一般にMPRに比べてより多くの組織損傷を引き起こすと予想される。 しかし、MPR患者はPOD2まで白血球数が多く、これはこの患者群では術前の炎症によって説明されるかもしれない。 さらに、CRP値はPOD 1とPOD 2では同程度であったが、POD 3になるとILE患者で高くなり始めた。 したがって、ILE患者におけるCRP値の上昇は、手術に伴う外傷の範囲や局所の違いとは直接関係しないものと思われた。 しかし、残念ながらこのレトロスペクティブな研究ではプロカルシトニンやサイトカインのデータは得られなかったので、外傷に伴う炎症の違いを完全に排除することはできない。 今後の前向き研究において、炎症マーカーを注意深く調査する必要がある。 より広範囲な手術による外傷関連炎症に加えて、ILE手術における第二の手術部位（開腹または腹腔鏡）は、術後疼痛を増加させることにより肺合併症の一因となる可能性もある。 経胸壁手術では、従来の開胸手術に比べ、低侵襲なアプローチにより術後疼痛が軽減し、肺合併症の発生率が低いことがよく知られている16,31,32,33。 このことは、全手術だけでなく、ハイブリッド低侵襲ILE手術においても示されている34,35,36,37。 Briezらは、硬膜外麻酔による疼痛管理だけでなく、ILE手術に腹腔鏡を用いたハイブリッド低侵襲アプローチが術後の主要な肺合併症を予測する独立した因子であることを発見した35。 また、最近発表された多施設共同試験において、Marietteらは、ILEに対する腹腔鏡下ハイブリッド低侵襲アプローチによる痛みの軽減が、主要な肺合併症の発生率を低下させる理由として論じている36。 この潜在的な保護効果、特に周術期の酸素化指標を明らかにするためにさらなる研究が必要である。
ネオアジュバント治療の実施率は両群間で明らかに異なっていた。 術後肺合併症の発生率増加の原因として、ILE前の集学的治療アプローチ、特に導入療法の役割はまだ議論のあるところである。 Reynoldsらは、導入療法後に食道切除術を受けた患者では、術後の敗血症や肺合併症の発生率が高いと報告しているが38、一方Zinggらは、大規模な患者コホートにおいて、ネオアジュバント治療は術後の肺合併症の危険因子として同定していない3。 胸部癌の放射線照射後の患者に認められる放射線性肺炎や肺線維症を含む肺実質の変化が、周術期の呼吸障害や術後肺合併症の病態に関与しているかどうかは、まだ解明されていない。 しかし、放射線化学療法導入後のILE患者における炎症状態の亢進は、白血球数およびCRPレベルの早期の上昇に反映されるべきであり、明らかにそうではなかった。 この患者コホートでは、治療を要する吻合部漏出の臨床診断と同時に呼吸不全（起立耐性失調＜7355＞300mmHg）を示したのは、ILEグループの2人のみであった。 その他のILE患者は、術後に呼吸機能障害を起こさなかったか（n=1）、メタクロナス（吻合部漏出の3日以上前、n=4）、または再手術による術後起立耐性低下累積発生率のカプラン・マイヤー分析から除外されたかのいずれかである。 腹部-胸部手術において起立耐性失調が術後（肺）合併症の予測に十分であるかどうかは、我々の知る限りではこれまで調査されたことがなく、より大規模な患者コホートで評価する必要がある。 これまでの報告では、前述したILEやMPRの（ハイブリッド）低侵襲手術だけでなく、遠位食道切除術の腹腔鏡下手術でも肺合併症や肺炎の発生率が減少することが示されている3,13,14,32,33,40,41,42,43。 特に経食道食道切除術後の肺合併症の発生率は経胸壁アプローチと比較して低い12,13,14,40。 しかし、縦隔リンパ節郭清の範囲や食道自体の胸腔内切除断端の胸高部に関する位置は、経食道食道手術では技術的な制限がある。
にもかかわらず、経胸壁食道切除術や経食道食道切除術後の食道切除断端の縦隔の位置は、ILE患者の呼吸障害の高い割合と、両群間に見られる大きな差異を説明できるかもしれない。 交感神経過敏を伴う自律神経系のバランス異常は、髄質や視床下部を含む脳損傷後の患者でよく知られており、肺血管の収縮と圧力過負荷による神経原性肺水腫の形成につながる44,45,46. 逆に、肺水腫の形成は、両側（頸部）迷走神経切断44によって引き起こされるか、交感神経の脱神経によって防止されることが、動物実験で示されていた46。 ILE では、外科医は通常、奇静脈が大静脈に合流する高さで迷走神経を切断するため、肺の迷走神経が広範囲に、あるいは完全に脱神経されることになります47。 肺へのすべての副交感神経と大部分の感覚線維を運ぶ迷走神経枝は、この切断部位から主気管支の下縁までの遠位で迷走神経主幹部から出ているため、迷走神経をより頭側で切断すると、この経路が遮断されます47。 対照的に、肺構造を支配する交感神経線維は、少数の脊髄感覚線維とともに、傍脊椎に位置する交感神経幹に由来し、気管支動脈に沿った経路をとり47,48、明らかに手術中に副交感神経線維や迷走神経感覚線維と同程度には傷害されない。 迷走神経温存食道切除術は、術後の肺炎、ARDS、胃排出遅延の発生率を低下させることが以前に報告されている。 しかし、この手技は縦隔リンパ節評価を併用したものではなく、腫瘍の根治性に関しては、腫瘍外科の目的には適さない47,49。 ILE時の両側三峡部迷走神経切断術の術後臨床症状として、幽門狭窄と連続した痙攣による胃排出の遅延と胃出口閉塞がよく知られています50。 ILEの術後に心房細動が高率に発生するのも、高位縦隔神経脱神経による自律神経系のアンバランスが部分的に原因かもしれない41,48,51。 胸部食道切除断端が高く、縦隔リンパ節郭清を伴う古典的なILEでは、迷走神経切断により気管、気管支、肺血管（特に肺動脈）の副交感神経と感覚を脱神経することにさえなる、と我々は考えている。 肺を支配する自律神経のバランスが崩れると交感神経が優位になり、神経原性肺水腫と同じように呼吸機能とガス交換が損なわれる可能性がある。
本研究のようなレトロスペクティブに行われた患者分析は，仮説を生み出すのに適しているだけであり，外科的処置の高い標準化を伴う大規模なプロスペクティブに行われた試験で，さらに検証されるべきものである。 本研究の結果から，ILE後の肺合併症以外の呼吸障害は，患児の転帰に大きな悪影響を及ぼすため，さらに評価する必要があり，術後の肺障害予防は必須である。 本研究は、手術のアクセスルート、手術中の片肺換気の必要性、炎症マーカープロファイル以外にも、ILE後の肺機能障害の原因を考慮する必要があることを示している。 したがって、迷走神経切断術を伴うILEによる周術期の肺および心機能に対する自律神経系の不均衡の影響について、心拍変動、肺動脈楔入圧、肺水腫形成および免疫学的パラメータの周術期モニタリングを含むさらなる前向き試験で調べる必要がある
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