Herbal medicine research and global health: an ethical analysis

Jon C Tilburt a, Ted J Kaptchuk b

はじめに

Traditional herbal medicine is natural occurring, plant derived substances with minimal or no industrial processing that have used to treat illness within local or regional healing practices.漢方薬研究は世界的に見ても非常に重要である。 伝統的な生薬は、世界的な健康論議において大きな注目を集めています。 中国では、伝統的な漢方薬が重症急性呼吸器症候群（SARS）の抑制と治療戦略において重要な役割を果たしました1。アフリカの人口の80％が何らかの伝統的な漢方薬を使用しており、これらの製品の世界年間市場は600億米ドルに近づいています2。 中国、インド、ナイジェリア、米国、WHOは、伝統的な漢方薬の研究に多額の投資を行っている2。 ここでは、実践的で包括的、かつ広く受け入れられている倫理的枠組みを国際的な漢方薬研究に適用し、社会的価値、科学的妥当性、好ましいリスクベネフィット比に関する難しい問題を詳細に検討する。 4379>

Case

先進国の政府機関が、アフリカでHIV治療の臨床試験を行っています。 伝統的な漢方薬であるアフリカフラワーは、HIVに伴う消耗症状の治療に何十年も使用されてきました。 現地の伝統医学療法士は、アフリカ・フラワーが有効な抗ウイルス剤であると信じている。 すでにAIDSの免疫強化に広く使用されている。 In vitroの薬物動態試験では、ワクチンへの干渉の可能性が示唆されており、動物モデルでは、非常に高い用量で肝臓毒性が示されています。 文献上では、ヒトに対する全身性の副作用は報告されていない。 いくつかのケースシリーズでは、さまざまな結果が示されています。 地元の指導者たちは、政府機関に対し、エイズへの進行を遅らせるための新しい補助療法としての効果を検証するために、アフリカフラワーの大規模なランダム化比較試験（RCT）を実施するよう要請しています。 一般に、伝統的な漢方薬に関する国際的な研究は、人間を対象とするすべての研究と同様の倫理的要件に従うべきである9。Emanuelらによって以前に概説され、国際的な研究用に改訂された倫理的枠組み8は、国際的な伝統的漢方薬研究の倫理を考える上で有用な出発点を提供するものである。 この枠組みには、臨床研究のための8つの倫理的要件が含まれている（表1）8。これらの倫理的要件は普遍的かつ包括的であるが、研究が実施される特定の社会状況に適応させる必要がある8。 このうち、公正な被験者選択、独立審査、インフォームド・コンセント、登録被験者の尊重は、グローバルヘルス研究の倫理に関する文献で以前から議論されており、国際的な伝統的漢方薬研究に特有の問題はほとんどない。8 しかし、社会価値、科学的妥当性、好ましいリスクと利益の比率は、国際的な漢方薬研究特有の課題を提起し、これまで十分な議論がされてこなかった

• Table 1. A comprehensive framework for research ethics
  html, 3kb

社会的価値

すべての研究は、社会的価値を達成する可能性を秘めていなければなりません。 伝統医学研究の社会的価値については、主体によって見方が異なるかもしれない。 逆に、アフリカポテト（様々なHypoxis種）のような薬草の不謹慎な使用によって害が生じることもあります7。こうした薬草は「時の試練に耐えてきた」と主張する人もいますが、それでも、RCTにおける証明基準に有効性が密接に結びついている先進国の研究者や規制当局にとっては深刻な課題となっています。 そのため、多くの国の公衆衛生機関が漢方薬の研究に真剣に取り組んでいます。 中国は最近、伝統的な中国医学による漢方薬の注射に焦点を当てた安全性研究プログラムを開始した。10 南アフリカは最近、国の医薬品政策の中に伝統医薬品の調査の必要性を盛り込んだ。11

アメリカでは、国立衛生研究所の補完代替医療センターが、2005会計年度に約3300万米ドルを漢方薬に支出し、2004年に国立がん研究所がさまざまな伝統療法を研究するのに約8900万ドルを投入した(注)。 この投資規模は、製薬業界の研究開発費総額に比べれば微々たるものだが、この分野に対する一般市民、産業界、政府の真の関心を反映している。

公衆衛生機関は、すでに使用されている生薬のリスクと利益を明確にすることに関心があるかもしれないが、起業家や企業は生薬が生薬販売からすぐに利益をもたらすか、将来の医薬品開発の有望な化学物質の手がかりをもたらすことを期待している。 彼らは、最先端のハイスループットスクリーニングシステムで分析された個々のハーブやその成分を試験し、治療効果のある植物化学物質や生物学的に活性な機能性成分の単離を期待しています。 2006年、ノバルティスは上海だけで、伝統医学を調査するために1億米ドル以上を投資すると報告した4,5

非政府組織は、主に固有の医療知識を保護することに関心を持っているかもしれない。 そのような組織のひとつである伝統医学振興協会（PROMETRA）は、セネガルのダカールに拠点を置き、「アフリカの伝統医学と固有科学の保存と回復に尽力している」13。発展途上国の政府は、伝統的な漢方薬研究を利用して、世界のヘルスケア市場における自文化の固有漢方の影響を拡大したいと考えるかもしれない。 例えば、ナイジェリアの大統領は最近、伝統医学に関する国家委員会を設立し、ナイジェリアの伝統医学の市場シェアを高めたいという意向を表明した14 。 上記のアフリカン・フラワーのケースでは、漢方薬の研究に対する合意が決定される前に、パートナーはパブリック・フォーラムや体系的な討論を通じて、研究の「必要性」に対する認識の違いについて十分に話し合う必要がある。 こうした率直な議論に基づいて、パートナーは、パートナー国の社会的価値が研究提携を保証するのに十分なほど適合しているかどうかを評価することができる。 漢方薬の国際共同研究も例外ではないが、倫理的要件として科学的妥当性を議論すると、科学的妥当性の意味、包括基準と除外基準の確立、適切な結果指標の使用、適切な研究デザインの決定など、いくつかの特有の課題が提起される。 内的妥当性のある研究は、通常、研究が実施された時点で、科学界の用語や手法の中で重要な、焦点を絞った研究課題に答えようとするものである。 外部妥当性とは、研究の実験条件外の対象集団に対する研究結果の適用可能性を指す。 この内的妥当性と外的妥当性の間の緊張は、パラインフルエンザウイルス感染症の予防を目的としたエキナセア・アングスティフォリア抽出物の最近の漢方薬の試験で説明することができる。 このような無効試験結果は、研究の外的妥当性（価値や意味）を問うものである。 その漢方薬は本当に効果がないのか、それとも、その実験が「現実の世界」での漢方薬の使い方を反映していないのか。 漢方薬では、薬草の出所、調合、用量、適応症など、漢方医が実践する薬の使用方法にはしばしば大きなばらつきがあります。 伝統的な漢方医が規制されておらず、その製品も標準化されていない場合があるため、公式で構造化され、高度にモニターされた試験から得られた結果を、その漢方薬が広く普及する際に起こることに一般化することは難しいかもしれません。 それにもかかわらず、漢方薬研究は、内的妥当性と外的妥当性のバランスを達成するよう努力しなければならない。

包含・除外基準

研究結果の外的妥当性を確保するために、研究参加の包含・除外基準は、研究課題によって特定される対象集団の既存の診断カテゴリに適合すべきである。 しかし、健康と病気の概念は医療制度や集団によって異なることがあり、国際的な漢方医学研究協力のための有効な包含・除外基準に関する合意を得ることはより困難である。

SARSが流行した際、SARS患者の治療に携わった中国伝統医学（TCM）の医師は、「気と陰の不足」、「病原性痰の停滞」などTCMに由来する病態分類に基づいて患者の特徴を把握しました17。 もし、SARSのような病気にかかった東南アジアの人々にTCMが効くかどうかを検証しようと思ったら、伝統的な診断カテゴリーを含めるように科学を適応させることが、最終的な外部妥当性のために重要かもしれません。 しかし、この分類は、心不全を主に心陽気虚または腎陽気虚とみなす中医学の観点からはあまり意味をなさない18。中医学者は、脈や舌診など伝統的な診断の要素に基づいて患者を分類することを好むかもしれない。 このようなアプローチは、結果の外的妥当性を最大限に高めることができるため、科学的に理想的である。 しかし，SF-36 QOL測定器で測定される「身体機能」や「心理的幸福」といった構成要素は，中医学の用語や考え方の中ではほとんど意味をなさない20。したがって，中医学の生薬のQOLに対する効果を正確に測定するために，一部の研究者は，その治療の伝統において意味をなす，より忠実に中医学の介入の効果を検出する類似の測定法を構築し検証を行った20,21。 理想的には、新しい尺度を導入する場合、既存の結果尺度と重複させ、研究が既存の知識体系に適切に貢献できるようにすることである。

研究デザインの決定

すべてのヒトを対象とする研究は、有効な研究デザインを維持しなければならないということが一般的に合意されているが、有効な研究デザインの特徴については疑問が生じている。 2つの極端な立場がしばしば擁護される。 一方の極端な立場では、臨床調査の生物医学的手法を学んだ一部の研究者が、臨床効果に関する唯一の有効な知識源は、1種類の研究デザイン、すなわち無作為二重盲検プラセボ対照試験からもたらされなければならないと主張している。 一方、伝統的な薬物に対する生物医学的研究の批判者は、生物医学的な方法論で伝統的な治療法を評価しようとしても、その知識自体が生物医学の概念の範囲内でしか意味をなさない科学的語彙に依存しているので、真の知識を生み出すことができないかもしれないと主張している22。-24 彼らは、「実験デザイン基準の標準的な概念は、帝国主義的な『西洋』思考様式を表している」と懸念している22,24

生薬の研究は、通常、RCTなどの実験研究デザインを採用すべきである。 たとえRCTを含む研究手段が不完全であったとしても25、知識を深めるための最良の方法なのである。 このような複雑さにもかかわらず、研究者たちは二重盲検RCTデザインを複雑で個別的な漢方薬に適応させることに成功している。 Bensoussan et al. は、標準的な複合漢方薬、カスタマイズ治療、プラセボの臨床効果を比較検証する3群間試験を実施した26。 また、クラスターRCTでは、治療法の有効性を厳密に検証しながらも、施術者のばらつきを許容することができる場合がある。 4379>

近年、出版バイアス、金銭的利益相反、臨床試験登録をめぐる一連の重要な倫理的問題に注目が集まっている。 伝統的な漢方医学の分野では、これらの同じ問題が適用され、伝統的な漢方医学の研究の場合のように、有効な科学の定義に異文化の違いが存在する場合、これらの問題は複雑になる。 例えば、最近まで中国では肯定的な研究しか発表されない傾向があった。 したがって、国際的な伝統的な漢方医学研究の長期的な科学的信頼性には、最初の段階で、パートナーが科学的行為の基準、財務関係の開示、臨床試験の登録、および試験結果の適切な報告について同意することが決定的に重要である

Favourable risk-benefit ratio

国際漢方医学研究では、正確なリスクと利益の決定を行う際にいくつかの実用的な課題が発生します。 通常、アメリカの医薬品開発では、化合物の単離、組織培養や動物での試験、そして第1相、第2相、第3相の臨床試験と、段階的な医薬品試験のプロセスが行われます。 しかし、漢方薬はすでに広く使われており、併用されることも多い。また、植物から抽出されるため、種や生育条件、生物学的活性成分などに独自のばらつきがある。 また、試行錯誤の過程、あるいは何世紀にもわたって使用されるようになることも多い。 したがって、臨床漢方薬の研究では、投与に関する強力な前臨床の根拠があることはまれであり、漢方薬の試験が提案された時点で製品の純度、品質、化学的安定性および活性成分に関する重大な疑問が迫っている27、28

このような状況下で大規模研究試験を開始すると、研究参加によるリスクと利益が正確に確認できるかについて疑問がわいてくる。 プロトコールを審査する者は、漢方薬の試験が好ましいリスク・ベネフィット比を持つかどうかを判断する際に、製品の変動に伴う不確実性を考慮する必要がある。 しかし、プロトコールの審査官（すなわち、機関審査委員会）は、個人的に漢方製剤をよく知らないからといって、安全性と潜在的な有効性に関する信頼できる、または価値のある背景的証拠がないと推定すべきではない。 研究者はプロトコールの資料でそのような情報を提供すべきであるが、審査官は、研究のリスクと利益に関する最終的な判断において、自身の不慣れさが果たす役割を常に意識していなければならない

研究者は、大規模治療試験を行う前に、生物学的活性化合物の投与と標準化に関する合理的根拠を確立することが重要であることにますます同意し、29、30 これらの努力により研究者の大規模漢方試験参加によるリスクと利益評価能力を改善できるであろう。 同様に、有害事象の監視をより厳密に行い、安全性と有効性の両データについて研究結果の報告を標準化することは、試験参加に対するリスク・ベネフィット比の決定を強化する長期的な取り組みを改善することになる。 例えば、中国では多くの伝統的な漢方薬に文化的に親しんでいるため、漢方薬の歴史的使用に基づく安全性の文化的前提が広く受け入れられ、親近感バイアスが促進される可能性がある32。また、中国では標準的な有害事象報告の重視に文化の違いがある可能性もある33。こうした文化の違いは、好ましいリスク-利益率の合意基準の実現をより困難にしている。 国際共同生薬研究がその目的を達成するためには，生薬の有効性を評価する大規模臨床試験を行う前に，安全性を実証するためのエビデンス基準を確立することが重要であろう」

共同パートナーシップを通じて科学を磨く

国際共同生薬試験はどのようにして上記の倫理要件を達成できるのか？ 国際研究倫理の第一要件である共同パートナーシップは、他の倫理要件の適切な適用を達成するための根拠と背景の両方を提供するものである。 特に、社会的価値、科学的妥当性、リスク・ベネフィット比などに関する語彙を共有することが必要である。 どのようにすれば、合意された言語が実現できるのでしょうか。 ここに示されているように、これらの課題は重大です。 先に紹介したケースでは、治験責任医師は「アフリカの花」の大規模臨床試験を実施することに抵抗があるはずである。 しかし、この物質に対する現地の関心は高く、さらなる予備調査に値するかもしれない。 協調的パートナーシップは、国際研究協定のすべての当事者が、共通の言語と目標のために協力することを約束するものである

協調的パートナーシップを達成するために、当事者は民主的な審議の構造化された手法で、研究のための共通の言語と概念を考案することができる。 このような方法は、さまざまな当事者が安全かつ同僚的な意思決定プロセスで一堂に会するために用いられてきた。34 時間をかけて、共同研究は基礎研究者と臨床研究者を「相互訓練」し、伝統的な薬草医学の概念と実践をより完全に理解することができ、開発中のホスト国は、伝統医療の実践者が厳格な臨床研究の価値を理解するように、基礎リテラシー、知識、スキルを開発する必要があるだろう2 このように持続的に投資すれば、伝統薬草に関する健全な国際科学調査を行うことがますます可能となるであろう。 さらに、持続可能な共同研究パートナーシップは、生薬のリスクベネフィット比をより明確に定義することができるように、生薬の堅牢で独立した有害事象報告システムから利益を得ることができるだろう。 これらの課題に対処するためには、健全な研究設計を実施するための協力的なパートナーシップが必要である。 このように、国際的な漢方薬の研究は、グローバルヘルスに貢献することができる。 4379>

謝辞

Franklin G Miller と Jack Killen は、本論文の以前のバージョンについて寛大に読み、有益な示唆を与えてくれた。 TJKはKan Herbal Company, Scotts Valley, CA, USAのコンサルタントである。 TJKへの一部資金提供は、米国国立衛生研究所補完代替医療センター（米国メリーランド州ベセスダ）より行われた。

• SARS：伝統的な中国医学と西洋医学の併用による治療に関する臨床試験。 ジュネーブ。 WHO; 2003. 53-61頁.
• WHO伝統医学戦略2002-2005. ジュネーブ。 WHO; 2002.
• Willcox ML, Bodeker G. Traditional herbal medicines for malaria（マラリアに対する伝統的な漢方薬）. BMJ 2004; 329: 1156-9 doi: 10.1136/bmj.329.7475.1156 pmid: 15539672.
• Zamiska N. On the trail of ancient cures.（ザミスカN.古代療法の追跡で）。 ウォールストリートジャーナル 2006 年 11 月 15 日。 B1, B12.
• Novartis eyes traditional Chinese medicine. ユナイテッド・プレス・インターナショナル。 Available from: http://www.upi.com/NewsTrack/view.php?StoryID=20061106-022125-5205r .
• Zaslawski C. The ethics of complementary and alternative medicine research: a case study of Traditional Chinese Medicine at the University of Technology, Sydney. モナシュバイオエスレブ2005; 24: 52-60 pmid: 16302320.
• Nyika A. Ethical and regulatory issues surrounding African traditional medicine in the context of HIV/AIDS. 開発途上国バイオエス2006年。 Available from: http://www.blackwell-synergy.com/toc/dewb/0/0 .
• Emanuel EJ, Wendler D, Killen J, Grady C. What makes clinical research in developing countries ethical? 倫理的研究のベンチマーク。 J Infect Dis 2004; 189: 930-7 doi: 10.1086/381709 pmid: 14976611.
• Miller FG, Emanuel EJ, Rosenstein DL, Straus SE.「途上国での臨床研究は倫理的にどうなのか？ 補完代替医療における研究に関する倫理的問題。 JAMA 2004; 291: 599-604 doi: 10.1001/jama.291.5.599 pmid: 14762039.
• Chong W.中国、伝統医学の安全性調査を開始します。 科学と発展ネットワーク; 2006. Available from: http://www.scidev.net/en/news/china-launches-traditional-medicine-safety-researc.html .
• Pefile S. South African legislation on traditional medicine.南アフリカ共和国伝統医学に関する法律。 科学と開発ネットワーク; 2005年。 Available from: http://www.scidev.net/en/policy-briefs/south-african-legislation-on-traditional-medicine.html .
• White J. Public address: Traditional Chinese Medicine and Cancer Researchで発表されたNCIのTCM関連研究の概要。 Fostering Collaboration; Advancing the Science, April 10, 2006. 癌補完代替医療局（OCCAM）
• Serbulea M. Old meets new in West Africa’s medicine mix. 科学と開発ネットワーク; 2005. http://www.scidev.net/en/features/old-meets-new-in-west-africas-medicine-mix.html .
• Adelaja A. Nigeria boosts research into traditional medicine（ナイジェリア、伝統医学の研究を強化）. 科学と開発ネットワーク; 2006年。 入手先: http://www.scidev.net/en/news/nigeria-boosts-research-into-traditional-medicine.html .
• Linde K, Jonas WB. 補完代替医療の評価：厳密さと関連性のバランス。 In: Jonas WB, Levin JS, eds. 補完代替医療のエッセンシャルズ(Essentials of complementary and alternative medicine). Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 1999 pp. 57-71.
• Turner RB, Bauer R, Woelkart K, Hulsey TC, Gangemi JD. 実験的ライノウイルス感染症におけるEchinacea angustifoliaの評価。 N Engl J Med 2005; 353: 341-8 doi: 10.1056/NEJMoa044441 pmid: 16049208.
• Boli Z, Shuren L, Junping Z, Hongwu W. Manifestation of symptoms in patients with SARS and analysis of the curative effect with integrated Traditional Chinese Medicine and Western medicine.On Therapy of therapy with Sars with Sars in therapy and therapeutic Effect in Japanese Chinese medicine in Japan. In: SARS：中国伝統医学と西洋医学の併用による治療に関する臨床試験。 Geneva: WHO; 2003. 53-61.
• Kaptchuk TJ. The web that has no weaver: understanding Chinese medicine. ニューヨーク。 Contemporary Books; 2000.
• Macklin EA, Wayne PM, Kalish LA, Valaskatgis P, Thompson J, Pian-Smith MC, et al. Stop hypertension with the acupuncture research program (SHARP): Results of a randomized, controlled clinical trial. Hypertension 2006; 48: 838-45 doi: 10.1161/01.HYP.0000241090.28070.4c pmid: 17015784.
• Zhao L, Chan K. Building a bridge for integrating Chinese medicine into conventional healthcare: observations drawn from the development of the Chinese Quality of Life Instrument. Am J Chin Med 2005; 33: 897-902 doi: 10.1142/S0192415X05003533 pmid: 16355446.
• Schnyer RN, Conboy LA, Jacobson E, McKnight P, Goddard T, Moscatelli F, et al, et al.中医学評価指標の開発：デルファイ方式を用いた学際的アプローチ。 J Altern Complement Med 2005; 11: 1005-13 doi: 10.1089/acm.2005.11.1005 pmid: 16398591.
• Schaffner KF.（邦訳：シャフナー・KF.J.A.C.C.）. 生物医学における有効性の評価：方法論的多元主義への転換。 In: Callahan D, ed. In: Callahan D, ed. The role of complementary and alternative medicine: accommodating pluralism. Washington, DC: Fabrega H. Medical validity in eastern and western traditions. また、このような場合にも、「医療費助成制度」を利用することができます。 Durham: デューク大学プレス; 2002年p. 26.
• Kaptchuk TJ. 二重盲検、無作為化プラセボ対照試験：ゴールドスタンダードまたは黄金の子牛？ J Clin Epidemiol 2001; 54: 541-9 doi: 10.1016/S0895-4356(00)00347-4 pmid: 11377113.
• Bensoussan A, Talley NJ, Hing M, Menzies R, Guo A, Ngu M. Treatment of irritable bowel syndrome with Chinese herbal medicine: a randomized controlled trial.All Rights Reserved. JAMA 1998; 280: 1585-9 doi: 10.1001/jama.280.18.1585 pmid: 9820260.
• Ernst E. Adulteration of Chinese herbal medicines with synthetic drugs: a systematic review. J Intern Med 2002; 252: 107-13 doi: 10.1046/j.1365-2796.2002.00999.x pmid: 12190885.
• Ernst E. Traditional Chinese medicines in Heavy metals: a systematic review. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 497-504 pmid: 11753265.
• Guidance on designing clinical trials of CAM therapies: determining dose ranges. 国立補完代替医療センター; 2003. Available from: www.nccam.nih.gov/research/policies/guideonct.htm .
• Yuan R, Lin Y. Traditional Chinese medicine: an approach to scientific proof and clinical validation. Pharmacol Ther 2000; 86: 191-8 doi: 10.1016/S0163-7258(00)00039-5 pmid: 10799714.
• Gagnier JJ, Boon H, Rochon P, Moher D, Barnes J, Bombardier for the CONSORT Group…（英語）。 ハーブの介入の無作為化対照試験を報告する：精巧なCONSORTステートメント。 Ann Intern Med 2006; 144: 364-7 pmid: 16520478.
• Lam TP. 一部の香港の中国人の目から見た伝統的な中国医学と西洋医学の長所と短所。 J Epidemiol Community Health 2001; 55: 762-5 doi: 10.1136/jech.55.10.762 pmid: 11553662.
• Leung AY. 漢方薬の伝統的な毒性資料-概要. Toxicol Pathol 2006; 34: 319-26 doi: 10.1080/01926230600773958 pmid: 16787890.
• Gastil J、Levine P、editors. The deliberative democracy handbook: Strategies for effective civic engagement in the 21st century（熟議民主主義ハンドブック：21世紀における効果的な市民参加のための戦略）. サンフランシスコ、カリフォルニア州。 Wiley; 2005.

Affiliations

• Department of Clinical Bioethics, National Institutes of Health, Bethesda, MD, United States of America.
• Osher Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.