8 Pharmacology
Gatifloxacin は2000年に米国の医薬品市場に参入し、グラム陽性およびグラム陰性細菌感染症の幅広い治療に使用されています。 gatifloxacinの作用機序は、DNA複製に必須な細菌のDNAジャイレースに対する阻害であり、この過程に金属錯体の中間体が関与していることが提唱されています。 DNAジャイレースは、二本鎖の閉じた円形のDNAのATP依存的な負のスーパーコイル化を触媒する細菌に必須の酵素である。 ジャイレースは、トポイソメラーゼと呼ばれる酵素群に属し、DNAのトポロジー遷移の制御に関与している。 ジャイレースは、トポイソメラーゼと呼ばれる酵素の一種であり、DNAのトポロジー変化を制御している。 また、他のDNAトポイソメラーゼのパラダイムとして、多くの抗菌剤の細胞内標的であるDNAジャイレースにも注目が集まっている 。 メトキシ基は、DNA-ジャイレース複合体とDNA-トポイソメラーゼ複合体との結合を仲介し、高レベル耐性の可能性を低下させる可能性があると考えられている 。 Gatifloxacinは、グラム陰性菌とグラム陽性菌の両方に有効な合成の広域抗菌性フルオロキノロンで、幅広い感染症の治療に使用されています。 Naberらは、複雑な尿路感染症や院内感染を有する泌尿器科患者の尿から培養した400の尿路病原体に対して、寒天希釈法を用いてgatifloxacinとgemifloxacin、moxifloxacin、trovafloxacin、ciprofloxacin、ofloxacinのMICを比較検討しました。 菌株の内訳は，腸内細菌科（34.5％），腸球菌（31.5％），ブドウ球菌（21.2％），非発酵性細菌（12.8％）であった。 新規フルオロキノロン系抗菌薬3剤（gatifloxacin，gemifloxacin，moxifloxacin）の抗菌活性は類似していたが，薬剤特異的な差異がみられた。 GemifloxacinはE. coliに対して最も活性が高かったが，P. mirabilisに対してはあまり活性が高くなかった。 このシリーズでは，すべての大腸菌が0.25 mg/L gatifloxacinとmoxifloxacinのMICおよび0.125 mg/L gemifloxacinで阻害された。 すべてのフルオロキノロン系抗菌薬のMIC分布は，ブドウ球菌，腸球菌およびP. aeruginosaに対して二峰性の分布を示していた。 P. aeruginosaの2つのモードは，gemifloxacinとmoxifloxacinで1 mg/Lと64 mg/L，gatifloxacinで0.5 mg/Lと64 mg/Lであった。 ブドウ球菌では，gatifloxacinが0.125および2 mg/L，gemifloxacinが0.03および4 mg/L，moxifloxacinが0.03および2 mg/Lの2モードであった。 また，腸球菌に対する2つのモードは，gatifloxacinが0.25および16 mg/L，gemifloxacinが0.06および2 mg/L，moxifloxacinが0.25および8 mg/Lであった。 trovafloxacinと比較すると，MIC値はほぼ同等であったが，新しいフルオロキノロンはciprofloxacinおよびofloxacinよりもグラム陽性菌に対して高い活性を有していた。 また，新規フルオロキノロン系薬剤のうち，gatifloxacinは腎排泄率が最も高く，尿路感染症治療における有望な代替フルオロキノロン系薬剤と考えられる。
Yamada らは，gatifloxacinが糖尿病および非糖尿病患者の両方で低血糖と高血糖の両方を引き起こすことを知った。 Gatifloxacinは最近，膵臓β細胞のATP感受性K＋（KATP）チャネルを阻害することによりインスリン分泌を促進することが報告された。 Gatifloxacinによる低血糖は，スルホニル尿素薬の併用に伴い，通常，本剤投与直後に発現する。 ガチフロキサシンはマウス膵島からのインスリン分泌を急性に刺激し、グリベンクラミドはガチフロキサシンによるインスリン分泌を相加的に促進することが明らかにされた。 しかし、gatifloxacinによる高血糖の発現には数日を要することが多い。 また、ガチフロキサシンの慢性投与は、インスリン生合成を阻害することにより膵島インスリン量を減少させ、ガチフロキサシン誘発性高血糖と関連する可能性があることが示された。 さらに、gatifloxacinの投与を中止すると、インスリン分泌反応が改善されることが示された。 これらのデータは，ガチフロキサシンによる高血糖と低血糖のメカニズムの違いを明らかにし，特に腎不全，認識されていない糖尿病，その他の代謝異常のある高齢者では，ガチフロキサシン投与中は血糖値を注意深くモニターする必要があることを示唆するものである。 Gatifloxacin投与中は生命を脅かす可能性のある血糖値異常のリスクが高まるため、これらの知見は臨床現場にとって重要な意味を持つ。
Ge らは、HepG2細胞においてgatifloxacinが転写を調節しGLUT1遺伝子の発現と機能を低下させることから、gatifloxacinが生命を脅かす血糖値を誘発する可能性を明らかにした。 GLUT1（Facilitated Glucose Transporter Type 1）タンパク質は、多くの組織でユビキタスに発現しています。 GLUT1タンパク質の機能障害は、全身の血糖コントロールを弱め、血糖異常につながる可能性がある。 今回、gatifloxacinを3.4 μg/mL（8.4 μM）および17 μg/mL（42 μM）の濃度で処理したところ、GLUT1プロモーター活性がそれぞれ2.8および3.8倍刺激されることが判明した。 GLUT1 mRNAの発現は41%および31%低下し、グルコースの取り込みは41%および52%低下した。 6415>
Drozak らは、ウサギの単離肝細胞および腎皮質尿細管におけるガチフロキサシンの作用を、全身の糖恒常性を維持するプロセスである糖新生の活性を測定することによって説明した。 その結果，腎皮質尿細管において，100μMまでのgatifloxacinを作用させると，細胞内環境に薬剤が著しく蓄積し，ピルビン酸からのグルコース生成速度が20-50％低下することが明らかとなった。 Gatifloxacinは，alanine + glycerol + octanoateおよびaspartate + glycerol + octanoateからのグルコース生成速度に影響を与えなかった。 25～200μMの濃度で，ピルビン酸＋リンゴ酸およびADPによるミトコンドリア酸素消費量を20～45％減少させた。 ガチフロキサシンは，α-シアノ-4-ヒドロキシシンナメート（ミトコンドリアのピルビン酸トランスポーターの確立された阻害剤）の場合と同様に，腎および肝ミトコンドリアによるピルビン酸の取り込みを減少させた． ガチフロキサシンの阻害作用は肝細胞でより顕著であったが，ピルビン酸依存性のグルコース生成およびミトコンドリア呼吸の減少は25％以下であった。 また，腎臓皮質および肝臓のミトコンドリアでは，グルタミン酸＋リンゴ酸によるミトコンドリア酸素消費量に影響を与えなかった． ガチフロキサシンの糖新生とミトコンドリア呼吸に対する作用の基質依存性とミトコンドリアへのピルビン酸取り込みの減少から、この薬剤の糖新生阻害作用はミトコンドリアへのピルビン酸輸送の阻害に起因する可能性が示唆された。
Bharal らは、gatifloxacin を2用量（25および50mg/kg、7および14日間）でマウスに経口投与し、神経および神経行動学的効果を評価した。 7日間の短期試験に用いた神経行動パラメータは，pentylenetetrazole誘発性発作，強制水泳試験，高架式十字迷路，自発交代行動およびロータロッド試験であった。 しかし、14日間の長期試験では、ペンチレンテトラゾール誘発発作とロータロッド試験のみが実施された。 その結果，ガチフロキサシン（50 mg/kg）は短期および長期投与試験後のペンチレンテトラゾール誘発痙攣試験において痙攣促進作用を示し，両用量において不安誘発作用が認められた。 しかし，いずれの用量においても，gatifloxacinは記憶及び気分に対する作用を示さず，交替行動及び強制水泳試験における作用も示さなかった。 長期投与試験では，gatifloxacin 50 mg/kg, p.o.の投与により，14日後にのみ握力低下作用が発現した。 以上の結果より，gatifloxacinはプロコンパルサントおよび不安神経症作用を有するが，気分および記憶には影響を及ぼさないことが明らかとなった． gatifloxacinを14日間長期投与すると、マウスの握力と運動障害が減少した。
Riahi らは、新規抗がん剤であるgatifloxacinとDNAとの物理化学的相互作用をより理解することを試みた。 薬物の物理化学的性質とDNAとの相互作用のメカニズムを考慮することで、最終的には新規の抗がん剤や抗ウイルス剤の合理的な設計が可能になると思われる。 ガチフロキサシンとDNAの複合体の分子モデリングを行った結果、安定なインターカレーションサイトの形成に関与する薬剤の能力が十分に示された。 gatifloxacinとDNA塩基（アデニン、グアニン、シトシン、チミン）の分子形状をB3LYP/6-31G法を用いて最適化した。 DFTB法（DFT法をロンドン分散エネルギーまで拡張した近似版）を用いて、孤立したインターカレーターサイトの特性およびアデニン/チミン（AT）およびグアニン/シトシン（GC）塩基対との積層相互作用が研究された。 B3LYP/6-31G安定化エネルギーは，AT-gatifloxacinインターカレーターで-26.99 kcal/mol，GC-gatifloxacinインターカレーターで-37.62 kcal/molであった． このことから，インターカレーター/DNA塩基対複合体の安定性には，分散エネルギーと静電相互作用が寄与していると結論付けた
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