CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
ExforgeHCTの有効成分は血圧調節に関わる3つの別々のメカニズムをターゲットとしています。具体的には、アムロジピンは心臓および血管平滑筋細胞におけるカルシウムの収縮作用を阻害し、バルサルタンは心臓、血管平滑筋、副腎および腎細胞におけるアンジオテンシンIIの血管収縮作用およびナトリウム保持作用を阻害し、ヒドロクロロチアジドは腎におけるナトリウムおよび塩化物の分泌を直接促進し、血管内容量の減少を導く。 アムロジピンは、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬で、血管平滑筋や心筋へのカルシウムイオンの膜貫通型の流入を阻害する。 心筋や血管平滑筋の収縮過程は、細胞外のカルシウムイオンが特定のイオンチャネルを介してこれらの細胞に移動することに依存している。 アムロジピンは、細胞膜を介したカルシウムイオンの流入を選択的に阻害し、心筋細胞よりも血管平滑筋細胞に対してより大きな効果を発揮する。 陰性強心作用はinvitroで検出されるが、無傷の動物では治療用量でそのような作用は見られない。 血清カルシウム濃度はアムロジピンによって影響を受けない。 アムロジピンは生理的pH領域ではイオン化化合物（pKa=8.6）であり、カルシウムチャネル受容体との速度論的相互作用は、受容体結合部位との会合と解離が徐々に進行し、効果が徐々に現れるという特徴を持っています。
アムロジピンは、血管平滑筋に直接作用して末梢血管抵抗を減少させ、血圧を低下させる末梢動脈血管拡張剤です。
バルサルタン
アンジオテンシン変換酵素（ACE、キナーゼⅡ）が触媒となって、アンジオテンシンⅡはアンジオテンシンⅡより生成されます。 アンジオテンシンⅡは、レニン・アンジオテンシン系の主要な昇圧因子であり、血管収縮、アルドステロンの合成・放出刺激、心臓刺激、ナトリウムの再吸収などの作用を有する。 バルサルタンは、血管平滑筋や副腎などの多くの組織において、アンジオテンシンIIのAT1受容体への結合を選択的に阻害することにより、アンジオテンシンIIの血管収縮作用およびアルドステロン分泌作用を阻害する。 また、多くの組織にAT2受容体が存在するが、AT2受容体は心血管系の恒常性維持には関与しないことが知られている。 バルサルタンは、AT1受容体に対して、AT2受容体よりもはるかに高い親和性（約2万倍）を有している。 バルサルタンによるAT1受容体遮断により血漿中のアンジオテンシン濃度が上昇すると、遮断されていないAT2受容体が刺激される可能性がある。 バルサルタンの一次代謝物は、AT1受容体に対する親和性がバルサルタン自体の約200分の1と本質的に不活性である。
アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの生合成を阻害するACE阻害剤によるテレニン-アンジオテンシン系の遮断は、高血圧治療に広く用いられている。 また、ACE阻害剤は、同じくACEが触媒となるブラジキニンの分解を阻害する作用がある。 バルサルタンはACE（キナーゼII）を阻害しないため、ブラジキニンに対する反応に影響を与えない。 この違いが臨床的に意味を持つかどうかは、まだわかっていない。 バルサルタンは、心血管系の調節に重要であることが知られている他のホルモン受容体やイオンチャネルに結合したり遮断したりすることはない。
アンジオテンシンⅡ受容体の遮断は、アンジオテンシンⅡのレニン分泌に対する負の調節フィードバックを阻害するが、その結果生じる血漿レニン活性およびアンジオテンシンⅡ循環レベルの増加は、バルサルタンの血圧に対する効果を克服しない
Hydrochlorothiazide
はアチアザイド利尿薬である。 チアジドは腎尿細管の電解質再吸収機構に影響を与え、直接的にナトリウムと塩化物の排泄量をほぼ等量に増加させる。 間接的には、ヒドロクロロチアジドの利尿作用により血漿量が減少し、その結果、血漿レニン活性の上昇、アルドステロン分泌の増加、尿中カリウム損失の増加および血清カリウムの減少が起こる。 レニンとアルドステロンの関連はアンジオテンシンIIによって媒介されるため、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の同時投与はこれらの利尿薬に伴うカリウム損失を逆転させる傾向がある。
チアジドの降圧作用のメカニズムは不明である。 エクスフォージHCTの3成分（アムロジピン、バルサルタン、ヒドロクロロチアジド）は、それぞれが別の部位に作用し、異なるエフェクター経路を遮断するという相補的なメカニズムで血圧を低下させることが確認されています。 各成分の薬理作用については後述します。
Exforge HCTは、高血圧症以外の適応症での試験は行われていません。
アムロジピン
高血圧症患者に治療量を投与すると、アムロジピンは血管拡張をもたらし、仰臥位および立位血圧を低下させる。これらの血圧低下は、慢性投与による心拍数や血漿カテコールアミン濃度の大きな変化を伴っていない。 アムロジピンの急性静脈内投与は慢性安定狭心症患者の血行動態試験において動脈血圧を低下させ、心拍数を増加させたが、臨床試験においてアムロジピンの慢性経口投与は正常血圧狭心症患者の心拍数や血圧に臨床的に有意な変化をもたらさなかった
1日1回の慢性投与で少なくとも24時間降圧効果が維持される。 血漿中濃度は、若年者及び高齢者の両方において、効果と相関していた。 アムロジピンによる血圧低下の大きさは、治療前の血圧上昇の高さと相関しており、中等度高血圧（拡張期血圧105-114mmHg）の患者は、軽度高血圧（拡張期血圧90-104mmHg）の患者よりも約50％高い反応を示した。正常血圧の患者では、血圧の臨床的有意差（+1/-2mmHg）はなかった。
他のカルシウム拮抗薬と同様に、アムロジピンを投与された心機能が正常な患者の安静時および運動時（またはペーシング時）の血行動態測定では、一般に心指数がわずかに上昇し、dP/dt、左室拡張末期圧および容積に有意な影響は認められなかった。 血行動態試験において、アムロジピンは無傷の動物及びヒトに治療用量で投与した場合、β遮断薬と併用した場合でも負の強心作用は認められていない。 アムロジピンは、無傷の動物及びヒトにおいて、心房結節機能及び房室伝導を変化させることはない。 慢性安定狭心症患者において、10mgを静脈内投与した場合、ペーシング後のA-HおよびHV伝導ならびに洞房結節の回復時間に有意な変化は認められなかった。 また、アムロジピンとβ遮断薬を併用した患者でも同様の結果が得られた。 高血圧症患者及び狭心症患者にアムロジピンをβ遮断薬と併用投与した臨床試験において、心電図パラメータへの悪影響は認められませんでした。 狭心症患者を対象とした臨床試験では、アムロジピン投与により心電図間隔に変化はなく、房室ブロックの程度も高くなかった。
アムロジピンには高血圧症以外の適応もあり、詳細な処方情報には記載されている。 80mgを経口投与すると、ピーク時に約80％、24時間経過しても約30％の血圧上昇抑制効果が持続する。 高血圧患者において、アンジオテンシンⅡのネガティブフィードバックを除去すると、血漿レニンが2～3倍上昇し、それに伴いアンジオテンシンⅡの血漿中濃度も上昇する。 本態性高血圧症患者にバルサルタンを投与すると、座位、仰臥位、立位の収縮期血圧が有意に低下するが、起立性調節障害はほとんど認められない。
ヒドロクロロチアジド
ヒドロクロロチアジドを経口投与すると、2時間以内に利尿が始まり、約4時間でピークに達し、約6～12時間持続する。
薬物動態
Exforge HCT
健常成人におけるExforge HCTの経口投与後、血漿濃度のピークはそれぞれアムロジピン約6時間、バルサルタン約3時間、HCTZ約2時間であり、アムロジピンとバルサルタン、HCTZの濃度はそれぞれ約8時間、約9時間、約9時間、約9時間でピークに達することが示された。 また、アムロジピン、バルサルタン及びHCTZのExforge HCTからの吸収速度及び吸収範囲は、個別の投与形態で投与した場合と同様であった
Exforge HCTを食事とともに投与しても、アムロジピン、バルサルタン及びHCTZの生体内利用率に変化はなかった。 アムロジピンの血漿中濃度のピークは、アムロジピン単剤投与後6～12時間後に到達する。 アムロジピンの見かけの分布容積は21L/kgである。 高血圧患者では、循環血中アムロジピンの約93％が血漿蛋白と結合している。
アムロジピンは肝代謝により広範囲（約90％）に不活性代謝物に変換され、親化物の10％と代謝物の60％が尿中に排泄される。
血漿からの除去は二相性で最終排泄半期は約30～50時間である。 バルサルタン
バルサルタン単独で経口投与した場合、2～4時間で血漿中濃度がピークに到達する。 絶対的バイオアベイラビリティは約25％（10～35％）である。
バルサルタンを静脈内投与した場合の定常状態の分布容積は17Lであり、バルサルタンは組織内に広範に分布することはない。 バルサルタンは血清アルブミンを中心とする血清蛋白と95％結合する。
バルサルタンは静脈内投与後2指数減衰を示し、排泄半減期は平均約6時間であった。 回収は主に未変化体として行われ、代謝物としての回収は投与量の20％程度にとどまる。 主な代謝物は、投与量の約9％を占めるバレリル4-ヒドロキシバルサルタンである。 バルサルタンは臨床的に適切な濃度では CYP450 アイソザイムを阻害することはない。
バルサルタンを内服液として投与した場合、主に糞便（投与量の約83％）及び尿（投与量の約13％）に回収される。 静脈内投与時の血漿クリアランスは約2L/h、腎クリアランスは0.62L/h（総クリアランスの約30％）である。
ヒドロクロロチアジド
ヒドロクロロチアジドの経口投与時の推定絶対生体利用率は約70％で、ピーク血漿濃度（Cmax）に達する時間は投与後2時間から5時間である。 ヒドロクロロチアジドのバイオアベイラビリティに及ぼす血液による臨床的な有意差は認められない。 経口投与後、血漿中ヒドロクロロチアジド濃度は指数関数的に減少し、平均分布半減期は約2時間、脱離半減期は約10時間である。
ヒドロクロロチアジドの経口投与量の約70％が未変化体として尿中に排泄される。 高齢者：高齢者ではアムロジピンのクリアランスが減少し、その結果、ピーク血漿量、排泄半減期及びAUCが増加する。 高齢者では、バルサルタンの曝露量（AUC）は若年者より70％高く、半減期は35％長い。 ヒドロクロロチアジドの全身クリアランスは、健康な高齢者と高血圧の高齢者の両方において、若い健康なボランティアと比較して減少することを示唆する限られたデータしかない。 バルサルタンの薬物動態は、男女間で有意差は認められなかった。
人種：人種による薬物動態の違いは調査されていない。 腎機能障害：アムロジピンの薬物動態は、腎機能障害による有意な影響を受けません。 腎機能（クレアチニンクリアランスで測定）とバルサルタンの曝露量（AUCで測定）の間には、異なる程度の腎機能障害を有する患者において明らかな相関はない。 バルサルタンは重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＜5764＞10mL/min）のある患者での試験は行われていない。 バルサルタンは血液透析では血漿から除去されない。
腎機能障害者を対象とした試験において、ヒドロクロロチアジドの平均消失半減期は、腎機能正常者（CrCl > 90 mL/min）に比べ、軽度/中等度腎障害者（CrCl 30 < 90 mL/min）では2倍、高度腎障害者（CrCl ≦30 mL/min）では3倍に増加することが確認されました。 肝不全患者ではアムロジピンのクリアランスが低下し、その結果AUCが約40～60%増加する。 平均して、軽度から中等度の慢性肝疾患を有する患者は、年齢、性別、体重をマッチさせた健康なボランティアの2倍のバルサルタンの曝露量（AUC値で測定）を有しています。
薬物相互作用
アムロジピン
ヒト血漿中のin vitroデータでは、アムロジピンはジゴキシン、フェニトイン、ワルファリンおよびインドメタシンのタンパク質結合に影響を及ぼさないことが示唆されている
シメチジン。 アムロジピンとシメチジンの併用により、アムロジピンの薬物動態に変化はみられなかった。
グレープフルーツジュース グレープフルーツジュース：健康成人20例にアムロジピン10mgを単回経口投与したとき、グレープフルーツジュース240mLを併用してもアムロジピンの薬物動態に大きな影響を与えなかった。 制酸剤マーロックスとアムロジピン単回投与との併用は、アムロジピンの薬物動態に有意な影響を与えなかった。 本態性高血圧症患者にシルデナフィル100mgを単回投与したところ、アムロジピンの薬物動態パラメータに影響を与えなかった。 アムロジピンとシルデナフィルを併用した場合、それぞれの薬剤が単独で血圧を低下させる作用を示した。 アムロジピンとジゴキシンの併用により、正常ボランティアにおける血清ジゴキシン値及びジゴキシン腎クリアランスに変化はなかった。
エタノール（アルコール）：アムロジピンとジゴキシンの併用により、正常ボランティアにおける血清ジゴキシン値及びジゴキシン腎クリアランスに変化はなかった。 エタノール（アルコール）：アムロジピンの10mg単回投与及び複数回投与は、エタノールの薬物動態に大きな影響を与えなかった。
ワルファリン：アムロジピンとワルファリンの併用により、ワルファリンプロトロンビン反応時間は変化しなかった。
シンバスタチン：アムロジピン10mgとシンバスタチン80mgの複数回投与により、シンバスタチンへの曝露量がシンバスタチン単独投与に比べ77%増加しました。 アムロジピン投与中の患者におけるシンバスタチンの投与量は、1日20mgに制限すること
CYP3A4 阻害剤 高齢の高血圧患者において、アムロジピン5mgにジルチアゼム180mg/日を併用した場合、アムロジピンの全身曝露量が60％増加した。 健康成人において、エリスロマイシンを併用投与した場合、アムロジピンの全身曝露量に有意な変化は認められなかった。 ただし、CYP3A4の強力な阻害剤（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル）は、アムロジピンの血漿中濃度をより高くする可能性がある＜4959＞ ＜4874＞ヒドロクロロチアジド＜1317＞ ＜3456＞消化管運動を変える薬剤 抗コリン剤（例：アトロピン、ビペリデン）によりチアジド系利尿薬のバイオアベイラビリティが増加することがあり、明らかに消化管運動および胃排出速度の減少に起因している。 コレスチラミン：薬物相互作用試験において、ヒドロクロロチアジドの2時間前にコレスチラミンを投与すると、ヒドロクロロチアジドの曝露量が70％減少することが報告されています。 また、ヒドロクロロチアジドをコレスチラミン投与2時間前に投与すると、ヒドロクロロチアジドへの曝露が35%減少した。
抗悪性腫瘍剤（例：シクロホスファミド、メトトレキサート）：コレスチラミンは、抗悪性腫瘍剤（例：シクロヘキサメット、メトトレキサート）。 チアジド系利尿剤の併用は、細胞障害性薬剤の腎排泄を減少させ、骨髄抑制作用を増強させるおそれがある。
骨格筋弛緩剤：起立性低血圧の増強が起こることがある。
骨格筋弛緩剤：クラーレ誘導体等の筋弛緩剤に対する反応性の増大の可能性がある。
ジギタリス配糖体類。 チアジド系薬剤による低カリウム血症又は低マグネシウム血症により、ジゴキシン中毒を起こしやすくなる。 中等度から重度の高血圧患者2271名（平均ベースライン収縮期/拡張期血圧170/107mmHg）を対象に、アムロジピン/バルサルタン/HCTZ 10/320/25 mg、バルサルタン/HCTZ 320/25 mg、アムロジピン/バルサルタン 10/320 mg、HCTZ/アムロジピン 25/10 mgが投与された。 試験開始時、2成分併用療法群には低用量が、Exforge HCT群にはバルサルタン/ヒドロクロロチアジド160/12.5mgが投与されました。 1週間後、Exforge HCT群は5/160/12.5mgのアムロジピン/バルサルタン/ヒドロクロロチアジドに漸増し、その他の患者には初期投与量を継続投与した。 2週間後、全例に漸増投与した。 4959>
8週目において、3剤併用療法は3剤併用療法よりも大きな血圧低下効果を示した（拡張期血圧、収縮期血圧ともにp< 0.0001）。 収縮期／拡張期血圧の低下は、Exforge HCTがバルサルタン／HCTZより7.6／5.0mmHg、アムロジピン／バルサルタンより6.2／3.3mmHg、そしてアムロジピン／HCTZより8.2／5.3mmHg大きい（図1を参照のこと）。 また、血圧降下作用は、ExforgeHCTの最大用量投与後2週間で完全に発現しました（図2、図3参照）。 なお、本試験は非対照試験であるため、図1、図2、図3に示した治療効果には、大きさが不明なプラセボ効果が含まれています。
図1: エンドポイントにおける平均血圧の低下
図2: 治療法および週ごとの平均座位拡張期血圧
Figure 3:治療法別平均座位拡張期血圧の低下 平均座位収縮期血圧（投与期間および週数）
患者283人のサブグループは、外来血圧モニタリングで調査されました。 その結果、3剤併用療法における血圧低下効果は、24時間を通じて維持されていた（図4、図5参照）。
図4: 治療法および時間ごとのエンドポイントにおける平均外来拡張期血圧
図5: 治療法および時間ごとの平均外来拡張期血圧。 高血圧患者における心血管リスクの低減を示した試験はないが、アムロジピン、ヒドロクロロチアジド成分およびバルサルタンと同じ薬理作用を有する複数のARBがそのような効果を示している。