2.5 Bile Acids and Enterohepatic Circulation
Entero-hepatic circulationは腸内細菌叢とホスト間の生化学交換メカニズムとしてよく知られたものである。 一次胆汁酸であるコール酸（CA）およびチェノデオキシコール酸（CDCA）は肝臓でコレステロールから生成される。 これらの胆汁酸は、胆汁中に分泌される前に、グリシンまたはタウリンと結合して、その洗浄力を高めている。 この抱合型胆汁酸は、胆嚢に貯蔵された後、食事に伴って小腸に分泌される。 分泌された胆汁酸は、脂質、栄養素、脂溶性ビタミンの消化吸収を促進する。 胆汁酸の多くは回腸遠位部で積極的に吸収され、肝臓に戻されます。 しかし、わずかではあるが、かなりの量（1％〜5％、ヒトで1日200〜800mg）が結腸に移行する。
まず、胆汁酸塩ヒドロラーゼ（BSH）酵素が胆汁酸からグリシンまたはタウリン分子を脱共役させる。 BSH遺伝子は、微生物叢の主要な細菌属（Bacteroides、Bifidobacterium、Clostridium、Lactobacillus、Listeria）のいくつかに同定されており、大多数がグリコおよびタウロ共役を加水分解している。 切断されたタウリンとグリシンは細菌のエネルギー源として使用することができます。 未共役胆汁酸は吸収され、肝臓に戻され、再共役化されてから腸肝循環に入るか、あるいはさらに細菌による処理が行われる可能性がある。 大腸菌は、二次胆汁酸を生成するステロイド核に対して、様々な代謝変換を行うことができる。 アミノ酸が除去されると、胆汁酸のC7位の水酸基が微生物の脱水素反応に利用できるようになる。 C7位の水酸基が除去されると、7-デオキシ胆汁酸が形成される。 具体的には、CAは7-デヒドロキシル化されてデオキシコール酸（DCA）となり、CDCAはリトコール酸（LCA）に変換される。 Clostridium scindensとClostridium hylemonae（ファーミキューテス門）、Eggerthella lenta（放線菌門）は7α-デヒドロキシル化活性を持つことが知られている . これらの二次胆汁酸は宿主に対して細胞毒性を示す可能性があり、大腸がんやコレステロール胆石の形成と関連しているため、肝臓でさらに処理する必要がある。 肝臓は二次胆汁酸を再水酸化できないため、グリシンやタウリン、場合によっては硫酸との抱合により無毒化される。 DCAはグリシンやタウリンと抱合され、再び腸肝循環に入り、成人の胆汁酸の約20％を構成している。 一方、LCAは肝毒性が強く、アミノ酸との抱合とC3位での硫酸化の両方が必要である。 LCAの硫酸化抱合体は胆汁酸プール中に分泌されるが、吸収率が低いため、糞便中に排出される。
その他の生体内変換としては、胆汁酸上の水酸基のエピマー化などが挙げられる。 肝臓では、水酸基がα方向にある胆汁酸が合成される。 ある種の腸内細菌は、この水酸基をα配向からβ配向に変換する能力があり、それには2つの立体化学的に異なるヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（α型とβ型）を必要とする2段階反応である。 ウルソデオキシコール酸（UDCA）は、この反応によって生成される最も一般的な二次胆汁酸である（胆汁酸および糞便中の総胆汁酸の< 4%を占める）。 CDCAの7α-水酸基を7α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼで酸化し、7β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼで7-ケト基を立体特異的に還元し、7β-水酸基を生成する。 これらのステップは、両方のデヒドロゲナーゼを有する1つの種によって、あるいはそれぞれ1つの形態の酵素を有する2つの種によって実行されることができる。 7α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼはBacteroides属、Clostridium属、Escherichia属、Eubacterium属に共通して存在するが、7β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼはFirmicutes属でのみ観察された。 同様に、3α-、3β-、12β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼもファーミキューテスのメンバーで検出されているが、ヒトの糞便中に12-オキソ胆汁酸が存在する例は限られている。
全体として、> 30種類の胆汁酸が循環および肝胆汁酸プールに存在することが知られており、腸内細菌叢がこの多様性の大部分を駆動しています。 胆汁酸の種類や存在量にばらつきがあると、プール全体の物理化学的性質が変化する可能性があります。 これには、食事成分の消化・吸収における胆汁酸の役割も含まれる。 脱共役化により、胆汁酸は食物脂質の乳化およびミセル形成の効率を低下させ、CAはCDCAおよびDCAよりも脂質乳化特性が高くなる。 また、胆汁酸は核内受容体であるファルネソイドX受容体（FXR）や細胞膜結合型Gタンパク質共役型受容体TGR5 のリガンドとして重要なシグナル伝達分子として作用する。 存在する胆汁酸にばらつきがあると、胆汁酸プールの全体的なシグナル伝達能力が変化する可能性がある。 具体的には、CA、CDCA、DCA、およびLCAはFXRアゴニストとみなされ、UDCAはFXRアンタゴニストである . これらの受容体に結合することにより、胆汁酸は胆汁酸の合成、抱合、輸送、解毒に重要な遺伝子や、脂質、グルコース、エネルギーの恒常性の調節に重要な遺伝子を制御することができる。 心臓や腎臓における組織特異的な胆汁酸シグネチャーの測定に加えて、腸肝循環以外の組織における胆汁酸受容体やトランスポーターの発現は、このシグナルの役割が世界的に関連していることを示唆している . ある研究では、BSH酵素の発現が血漿胆汁酸シグネチャーを調節し、脂肪代謝と代謝シグナル伝達経路の両方に関与する遺伝子の転写に下流から影響を与えることがわかった … これらの観察から、胆汁酸は腸内細菌が宿主の代謝状態に影響を与えるための生化学的な橋渡しをする、全身的な調節の役割を担っていることが明らかになった
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