Elderly Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumors Are Undertreated and Have Shorter Survival: The LyREMeNET Study

Abstract

＜9954>はじめに． 神経内分泌腫瘍（NET）の発生率は増加しており，特に高齢者において顕著である。 高齢のがん患者にはかなりの課題があるが，転移性NET（mNET）患者の特徴，治療パターン，転帰についてはほとんど分かっていない。 方法 Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors試験（LyREMeNET、NCT03863106）には、1990年1月から2017年12月に診断された、連続したmNET患者を対象とした。 除外基準は、非転移性NET、低分化神経内分泌癌、神経内分泌-非神経内分泌混合新生物であった。 70歳以上の患者と＜369＞70歳の患者を比較することを目的とした。 結果は以下の通り。 合計866名の患者を対象とし、198名（23％）が70歳以上であった。 高齢者では同期転移の頻度が高いことを除き、特徴に有意差はなかった。 高齢者は治療回数が有意に少なく（中央値：2.0ライン vs. 3.0ライン、p < 0.0001）、化学療法（32 vs. 54%）、標的療法（16 vs. 30%）、ペプチド受容体放射化療法（5 vs. 16%）による治療回数も有意に少なく、局所療法を受けた回数も有意に少なかった。 全生存期間中央値は高齢者では有意に短かった（5.2年 vs. 9.6年）。 死亡の原因として最も多かったのは、病勢進行に関連するものであった（71％）。 多変量解析では、腫瘍の位置、腫瘍のグレード、および転移部位の数で調整した後も、年齢は全生存と有意に関連しており（HR 1.66, 95％ CI 1.26-2.18 ）、若年患者と比較して70歳以上の患者の生存率が低いことを示していた（p＝0.0003）。 結論 70歳以上の患者は、若い患者と比較して生存率が悪く、疾患により頻繁に死亡し、治療が不十分である」

© 2019 S. Karger AG, Basel

はじめに

神経内分泌腫瘍（NET）はまれで、消化管、すい臓、肺由来の新生物の不均質なグループを含んでいます。 その発生率は増加傾向にあり、興味深いことに、最も重要な増加は>65歳の人口において認められ、その人口における発生率は10万人年あたり25.3人と推定される。 診断時の患者の年齢の中央値は63.0歳で、2010年のヨーロッパの登録では、NETs患者の約25％が2999>75歳であったと報告されている。 さらに、サーベイランス、疫学、およびエンドリザルト（SEER）プログラムおよびNET患者に関するノルウェーの集団ベースの研究からの最近の結果は、全生存（OS）中央値が年齢とともに減少することを示していたが、死亡のタイプは報告されていない。 しかし、患者の死因が疾患の進行（最適でない治療やより侵攻性の高い疾患）なのか、併存疾患が原因なのかはわかっていない。

高齢のがん患者は不均質で、併存疾患、虚弱、機能状態に関連したがん治療に関するかなりの課題を抱えている。 例えば、脆弱な状態であるフレイルがある高齢患者は、化学療法の不耐性、術後合併症、死亡率のリスクが高まる 。 したがって、最適な治療戦略を個別化するためには、リスクとベネフィットの比率を慎重に検討する必要がある。 一方、高齢者では過剰な治療は毒性の増加やQOLの低下を招くため避けるべきであるが、他方、過少な治療は予後の機会損失につながる可能性があるため、不可欠である。 現在の文献によると、高齢のがん患者は、診断が遅れ、調査が不完全であることが多く、また、特に化学療法に関しても最適な治療を受けられないことが多いようです。 もう1つ考慮すべき点は、高齢の患者は臨床腫瘍学試験で特に分析されていないことである。 例えば、NETの主要な第III相試験において、70歳以上の高齢者サブグループを明確に評価したものはないが、膵NETのスニチニブを調査した試験では、参加患者の26％が65歳以上であり、エベロリムスを調査したRADIANT-4試験では47％が、またオクトレオチドを調査したPROMID試験では参加患者の25％が68歳以上である …。 これらの研究では、無増悪生存期間について年齢の異なるサブグループを評価しているが、高齢者のサブグループに関する具体的なデータはない。 したがって、これらの主要な試験の高齢者集団への一般化および適用性は、この虚弱な集団に採用すべき最適な管理戦略とともに、依然として不確かである。

患者および方法

欧州神経内分泌腫瘍学会（ENETS）の拠点であるHospices Civils de Lyon（フランス・リヨン）の神経内分泌新生物データベースから転移性NET（mNETs）患者をレトロスペクティブに抽出した。 本研究では、1990年1月1日から2017年12月31日の間に行われた、同期転移またはメタクロナス転移のmNETsの診断を受け、Hospices Civils de Lyonで少なくとも1回は受診した患者を対象とした。 除外基準は、非転移性NET、低分化神経内分泌癌、神経内分泌-非神経内分泌混合新生物であった。

データは診療録から収集し、人口動態データ、腫瘍および治療特性も含まれた。 NETは利用可能な最新のWHO分類を用いて分類した：胃膵NETおよびその他のNETは、NET G1、NET G2、NET G3、または未定義のNET（腫瘍グレードやKi67指数なしで診断された場合）と定義したWHO 2017分類を用いた；肺NETは典型カルチノイド、異型カルチノイド、未定義のカルチノイド（データがない場合や原発腫瘍検体がない場合）として定義しWHO 2015が用いられた.しかし、NETはWHO分類を用いた（データがなかった）：胃脾臓のNETはWHO分類で分類された（データがない場合）：胃腸膵臓はWHO分類で分類された。 各治療について、開始日と中止日がデータベースに登録され、これがその治療の1行に相当する。 全身治療は、ソマトスタチンアナログ（SSA）、化学療法、標的療法（エベロリムスまたはスニチニブ）、ペプチド受容体放射化療法（PRRT）、インターフェロン療法として分類された。 なお、6ヶ月以内に同じ全身治療が2回以上行われた場合は同一ラインとした。 局所療法には、手術（原発巣または転移巣）、肝塞栓術、放射線焼灼術、内視鏡的治療が含まれる。 12ヶ月以内に同じ種類の局所療法を2回以上受けた場合は、同一ラインとみなして解析した。

各患者の死因を収集し、疾患進行に関連するもの、死亡が3カ月以内のmNET治療の合併症/後遺症に直接関連している場合は中毒死、死因がNETに関連していない場合は疾患と無関係、またはデータが診療録にない場合は不明として分類した。 連続変数は中央値および範囲として示された。 質的変数の群間比較にはχ2検定またはフィッシャーの正確検定を用い、量的変数にはマン・ホイットニー検定を用いた。

OSは転移診断日から死亡日または最終フォローアップ日までで算出した。 疾患関連生存期間（DS）は、転移診断日から疾患進行による死亡日までとした。 OSとDSの生存曲線は、Kaplan-Meier法を用いて推定された。 推定された中央値および5年生存率が報告されている。 OS/DSと各因子の関連は、一変量ベースでCox比例ハザード回帰モデルを用いて評価し、ハザード比（HR）の推定値とその95％信頼区間（CI）、およびWald χ2検定を算出した。 各変数の全体的な効果は、対数尤度比検定で検証された。 比例ハザードの仮定は、シェーンフェルト残差検定で検証した。 予後と独立に関連する因子を同定するために、Cox比例ハザード回帰モデルを用いた多変量解析も行われた。 単変量解析で有意な因子（p < 0.10）はすべて多変量解析に含め、最終モデルにはそのような変数をすべて含めた。 p値＜369＞0.05は統計的に有意であるとみなした。 生存分析の結果は、効果推定値、HRおよび95％CIとともに提示される。 すべての解析はSASソフトウェアバージョン9.4を用いて行った。

結果

mNET診断時の患者特性

合計866人のmNET患者が研究に含まれ、そのうち198人（23％）は70歳以上であった（図1）。 原発巣の位置、機能状態、遺伝的症候群の有無、転移の部位、悪性度、診断時期について、年齢層による有意差はなかった。 小腸および膵臓NETが最も頻度の高い起源であり、mNETの大部分はNET G1またはG2に分類された。 高齢者では、若年者よりも同期性mNETの頻度が有意に高く、NETの初回診断からメタクロナス転移までの間隔の中央値が短かった(表1)。

治療パターン

転移診断から最初の治療までの期間中央値は（四分位範囲）1.8 (0.7; 4.0) 月であった。 両年齢層とも初回治療として最も多かったのはSSAであった。 70歳以上の患者は、<70歳の患者よりも治療ラインが有意に少なかった（若年者では2.0ライン対3.0ライン、p < 0.0001）；これは全身治療、局所治療のいずれにおいても有意であった。 さらに、70歳以上の患者は369>70歳の患者（58％）よりもSSAを第一選択治療として受ける頻度が高いが（77％）、化学療法の頻度は低い（それぞれ18 vs. 37％、表2）ことが示された＜8385＞＜9663＞＜2021＞表2.

疾患の経過中、高齢患者は若年患者に比べて化学療法（32 vs 54%, p < 0.0001）, PRRT（5 vs 16%, p < 0.0001）, 目標療法（16 vs 30, p = 0.001）を受けた回数が著しく減少していました。 また、高齢者は原発巣の手術（50 vs. 71%、p < 0.0001）、転移巣の手術（13 vs. 33%、p < 0.0001）を受ける頻度が少なく、肝塞栓術（14 vs. 26%、p = 0.0006）、放射線焼灼術（1 vs. 6%、p = 0.01; 表2）を受けた高齢者数も少なくなっていた。

OSとDSの予後因子

転移診断からの追跡期間中央値は，全例で48.3カ月（範囲0.0-417.4），70歳以上では30.6カ月（範囲0.0-192），＜369＞70歳では55.1カ月（範囲0.5-417.4）であった。 全人口のうち、調査期間中に死亡した患者は330人（38％）であり、70歳以上の患者79人（40％）、369歳以上70歳未満の患者251人（38％）であった。 どちらの年齢層でも、死因は疾患の進行に関連するものが最も多く、全人口では、疾患の進行に関連する死亡が233人、中毒死が23人、mNETsとは無関係の死亡が27人、原因不明の死亡が47人であった。 70歳以上の患者では疾患進行による死亡が少ないにもかかわらず、2つの年齢層で死因に有意差はなかった（p＝0.25、表3）

OS中央値は全例で8.4年、70歳以上の患者では5.2年と推定され、若年患者より有意に短い（9.6年、p < 0.0001、図2、表3）。 70歳以上の患者におけるOSは，1年で94％，2年で87％，5年で53％と推定されたのに対し，＜369＞70歳ではそれぞれ97％，90％，74％であった（図2a）。 DSの中央値は，70歳以上の患者よりも369歳未満の患者で有意に長かった（13.5年 vs. 8.3年；図2b）。 単変量解析の結果、OSと有意に関連したその他の予後因子（online suppl. 表1；すべてのオンライン補足資料については、www.karger.com/doi/10.1159/000503901）および多変量解析後にOSと有意に関連した他の因子は、腫瘍部位（図2c）、mNET診断時の転移部位数および腫瘍グレード（図2d、表4）であった。 小腸NETは、膵NET（7.6年）、他由来NET（7.4年）、肺NET（6.8年）よりも生存期間中央値（11.9年）と良好な関連があった。 DSに関連する要因はOSに関連する要因と同じであり、診断時の転移数だけでなく腫瘍部位の点推定値もDSで高かった（オンライン補足表2；表4）

初回治療に関する情報が得られた患者809人（別の初回全身治療を受けた患者32人を除外したことに注意；表2）中、SSA初回治療による患者のOS（398人, HR1.0）は、1,000人以上であった。87, 95% CI 1.39-2.53, p < 0.0001) と化学療法（206人, HR 2.54, 95% CI 1.85-3.50, p < 0.0001) のOSは、第一選択の局所領域治療を受けた173人のOSより悪化した。 しかし、抗腫瘍治療の選択は、定義上NETの初診時に存在しなかった患者と腫瘍の特性に直接影響されるため、この結果は多変量解析では検証されていない。

Discussion

今回の研究では、高齢者で同期性疾患の割合が高いことを除き、腫瘍特性は年齢層間で有意差はなかったことが判明している。 この類似性（部位，転移数，WHO分類）にもかかわらず，年齢≧70歳は予後に悪影響を及ぼす強い要因であった。 さらに、高齢者は全身療法、局所療法のいずれにおいても治療が不十分であり、その結果、この年齢層に提供される治療ラインは病気の経過中に少なくなっていることがわかりました。 また、高齢者は若年者と同様に、共存疾患や治療合併症ではなく、疾患の進行により死亡することが最も多いこともわかった。 興味深いことに、年齢で層別化しても有意差は認められなかったが、最近、SEERデータベースの結果を用いて、診断時の遠隔転移の頻度は若年機能で減少し（年齢>70歳で34％から年齢≤20歳で11％）、グレード3の腫瘍の頻度（年齢>70歳で41％から年齢≤20歳で16％）と報告されている …。 しかし、SEERデータベースではグレード3のカテゴリーに低分化神経内分泌癌も含まれていることに留意すべきである。

我々の知る限り、本研究は高齢mNET患者が369>70歳未満の患者と比較して過小治療されたと報告した最初のものであり、これは少なくとも部分的には、本研究および他の場所で報告されたNETの予後不良を説明できるだろう。 これらの結果は、高齢の患者は治療が不十分である可能性が高いと報告している他の種類の癌の既報の研究とも一致している。 本結果は、NETが少なくとも若年患者と同程度に進行しているにもかかわらず、初回治療の積極性が低く、SSAによる初回治療の頻度が高く、初回化学療法の頻度が低い傾向を示している。 さらに、本研究では、高齢の患者は、疾患の経過中に、生存率とQOLの点で有益であることが示されている治療法であるPRRTを受ける頻度が低いことが分かった 。 また、高齢の患者さんは、有効性を向上させるもう一つの治療法であり、合併症に応じて適切な用量で投与することができる標的治療の頻度も低くなっていました 。 世界人口の高齢化に加え、特に高齢者におけるNETの発生率の増加を考慮すると、より多くの高齢患者を第III相臨床試験に参加させ、このサブグループの患者を系統的に評価することが急務である。

我々は、高齢者のmNETsにおけるより悪い予後を報告するが、これは最近ノルウェーの人口ベースの研究でも報告された。著者らは、369>50歳未満の患者の5年相対生存率が89％であるのに対し、>80歳の患者では41％であり、この結果はステージで調整しても有意であることを見出した。 生存の予後因子については、既報の研究から予想されるように、高グレード、進行した転移病巣、肺NETが予後不良と関連していることが分かった。 さらに、本研究のもう一つの重要な点は、高齢者では若年者よりも疾患の進行に関連した原因で死亡することが多く、高齢者では治療合併症で死亡することは多くないことを示したことである。 これらの点から、このような症例については、老年腫瘍専門医が出席する集学的な腫瘍委員会で議論し、リスクとベネフィットの比率を常に考慮しながら最適な適応治療を提案することが、この異質な年齢層の予後不良を改善する一助になると思われる。 私たちの知る限り、NETの分野で高齢者のfrailty scaleの使用に関するデータは発表されていない。 高齢のNET患者における包括的老年医学評価（CGA）の役割は、併存疾患やmNETによる死亡リスクを判断し、臨床医が高齢患者を過小評価せずに最適な戦略を決定するために、有意義であると思われる（他のがんでは約21～49％の症例で治療決定に影響を与えると報告）。 現在、当センターで検討しているアプローチの1つは、侵襲的治療（手術、肝塞栓術など）を必要とする70歳以上のmNET患者を、他の固形がんで定評のあるG8スクリーニングツールで系統的にスクリーニングし、G8スコアが14以下の患者には専門のオンコジェレティックチームに紹介して、虚弱性とCGAについてさらに評価することである …。 本研究の結果を考慮し、我々は、（1）臨床試験に高齢患者を含めることをさらに促進すること、（2）すべての第III相臨床試験において70歳以上の患者のサブグループを系統的に分析し、治療に対する反応のより良い評価につながる可能性があることを提案する。 (4) 70歳以上と70歳未満の死因（疾患関連死または中毒死）を系統的に記録すること (5) CGAなどの高齢者の虚弱性を評価するツールを使用することで、有害事象のリスクが高い患者を特定し、最適な適応治療（例：「膀胱炎」）を提案するのに役立つ可能性がある。g., を提案することである。） これらの点は容易に実施可能であり，将来的には，高齢患者を対象にQOL／安全性を主要な目的とした専用試験を実施することは興味深い。特に，転移性小腸NETは成長速度が遅く，良好な自然史を持つことが多い。

我々の研究の強みは，希少疾患という文脈でmNET患者が多く含まれていること，治療に関するデータを網羅的に収集して治療パターンの詳細を評価することができたことである。 また，具体的な死因を特定できたことも重要な要素である。 この研究の限界は、レトロスペクティブデザイン、単一施設デザイン、そして、患者のパフォーマンスステータスや併存疾患、治療の安全性/耐性、治療の用量調整の必要性の有無に関するデータを収集できなかったことです。 また、Ki67 indexがまだ体系的に行われていなかった頃（すなわち、WHO分類2010以前）には、病理診断の中央審査が行われていなかったことも限界であった。

結論として、高齢のmNETs患者は若年患者に比べ生存率が悪く、病気で頻繁に死亡し、治療が不十分であるということである。 高齢のmNET患者の管理の最適化が必要である」

Statement of Ethics

本研究は世界医師会ヘルシンキ宣言に従って行われた。 データベースは2015年11月6日に国のデータ保護委員会（Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL）の承認を受け（第15-111号）、臨床試験はclinicaltrials.govのウェブサイト（NCT03863106）に登録された。

情報公開声明

著者らは利益相反がないことを宣言する

資金源

本研究はIPSEN Pharmaの支援を受けた

Author Contributions

A． D.M.-B.、F.B.、A.D.、T.W.は研究デザインに貢献した。 A.L.，A.T.，C.L.-B.，E.C.-K.，J.F.，M.L.，V.H，T.Wはデータ（前向きデータベース）収集に貢献した。 統計解析はD.M.-B.とF.B.が行った。 P.R.は編集と原稿作成に協力した。 Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, et al. 米国における神経内分泌腫瘍患者の発生率、有病率、生存成績の傾向. JAMA Oncol. 2017 Oct;3(10):1335-42.

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Decoster L, Van Puyvelde K, Mohile S, Wedding U, Basso U, Colloca G, et al. Screening tools for multidimensional health problems warranting a geriatric assessment in older cancer patients: an update on SIOG recommendations.高齢がん患者における多次元健康問題スクリーニングツール(NLM、G-8、Colloca、他). Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):288-300.

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