Chronic Endometritis (CE) は不妊患者の12～46％に関与する深刻な病状であり、その原因は子宮内投与による慢性的な内膜炎が原因だと考えられています。 子宮内膜の炎症は、この疾患の症状に関連するいくつかの感染性物質とともに、高い割合のプラズマ細胞の存在を伴って、この状態で記述される基本的な特徴である。 CEと不妊症が強い関連性を持っているという考えは、最近まで関心分野として紹介されることはなかった。
その診断と治療に関する複雑な性質が、CEを取り組むのに時間のかかる問題にしている。 診断のために主に実施される方法は、子宮内膜生検の組織学的検査であり、これは今日、開業医の手になる黄金の診断ツールであると考えられている。 しかし、通常、子宮内膜には炎症性細胞が存在するため、CEの診断は困難である。 子宮内視鏡検査は、微小ポリープ、間質の浮腫、局所的またはびまん性の充血を明らかにすることで、さらなる助けとなるであろう。 CE と子宮内膜の好酸球との関連や、形質細胞に対する抗体 CD138 の使用は、より効果的な診断を約束するものとして登場した。 特に、体外受精（IVF）治療中に、着床不全（RIF）を繰り返す女性の約42％がCEに遭遇すると予想されています。 体外受精の周期に大きな影響を与える子宮内膜の受容性は、CEの特徴である子宮内膜の微小環境の異常により損なわれています。 RIFを伴う慢性子宮内膜炎の患者は、体外受精の成功率が低いことが分かっています。 CEの病態は微妙であるため、特に体外受精患者では診断が困難であり、時間との勝負となる。
CEの治療は、検出された微生物の種類に応じて、さまざまな抗生物質を投与することに依存する。 抗生物質の治療は主に経口投与で、治療後に子宮内膜の再検査が行われる。 しかし、抗生物質の種類の違い以外に、各抗生物質の投与量や各診療科で提案される方式にも大きな相違があることを強調しておきたい。 抗生物質投与後、子宮内膜の受容性は改善されると予想された。 しかし、抗生物質による治療法と体外受精の成績との間に有意な相関は認められず、抗生物質の経口投与は体外受精の成績を向上させないという見解に傾いている
CEで見られる免疫反応は、全身性の炎症に発展することはほとんどなく、したがって、我々の専門家のチームは、「ではなぜ体系的な抗生物質治療プロトコルを適用するのか」という疑問を提起したのである。 ここでは、標準的な抗生物質の経口投与がうまくいかなかったCE患者に対して、抗生物質の子宮内注入療法を行った例を紹介する。 この研究の目的は、これらの患者に対して、主に子宮内注入型抗生物質に依存した新しいアプローチを実践者に提示することにあり、現在の選択肢を組み合わせることによって、より強固で信頼できる、より効果的なCE管理の成功様式を見いだすことにある。 全員RIFの根拠として調査が行われた。 全例で卵管開存が確認された。 パートナーの精液分析により、患者は非男性因子と分類された。 最後に、卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）、抗ミュラーレンホルモン（AMH）のホルモンプロファイルから、自然妊娠の可能性を追求するために必要な基準が示された。 特に、3人の患者のFSHのレベルは、それぞれ以下のように記録された。 患者1：5.12mIU/ml、患者2：3.1mIU/ml、患者3：5.81mIU/ml。 また、AMHの値は、患者1：18ng/ml、患者2：26ng/ml、患者3：20ng/mlと記録されました。 子宮内膜生検の組織学的検査と微生物学的分析で子宮内膜炎の証拠が得られたため、全員について結論付けられた全体的に健康な受胎可能状態は、CEの存在によって実際に覆された。 このことは、さらにFig.1に描かれている。 次のセクションでは、これらの患者の管理について報告するが、アプローチは3人全員同じである。
a CE患者からの子宮内膜表面のSEM顕微鏡写真。 破片と赤血球を含む厚い粘液層（右）の存在に注意。 b 図1aの詳細。 子宮内膜上皮細胞の微絨毛と繊毛に粘液と豊富な細菌が付着している
診断用子宮鏡検査
我々の患者はすべて月経周期中の卵胞期に、外径3mmの単流式診断シースにレンズベースの3mmミニ望遠鏡、1058視野角を装着し診断用の子宮鏡検査が行われました。 生理食塩水で子宮腔を膨張させ、キセノンバルブ付き300W光源、デジタルカメラ、21インチビデオカラースクリーンを使用した。 子宮腔のパノラマビューと子宮内膜粘膜の完全な評価が行われた。
子宮内膜生検
感染因子分析のために、20mlシリンジに接続した3mmのNovak’s curetteを使用して子宮内膜生検を実施した。 汚染リスクを最小限にするため、膣鏡を挿入し、ヨード液で外子宮口を洗浄した後、目視下で膣壁に接触しないように注意しながらNovak’s cannulaを子宮腔に挿入した。 子宮内膜試料は2mlの生理食塩水に希釈し、組織学的および微生物学的分析のために2つの分注に分けた。 染色はヘマトキシリン・エオシンを用いた。
微生物学的解析
子宮内膜サンプルをグラム染色し、さらに寒天培地、5％羊血コロンビア寒天ベース、チョコレート寒天、マンニトール塩寒天、Mac Conkey寒天（Bio Merieux, Rome, Italy）に静置した。 評価前に、空気中または5% CO2中で48時間培養した。 細菌の同定には、公表されている基準を採用した（Dade International Inc.、ミラノ、イタリア）。 その結果，Mycoplasma属とUreaplasma urealyticum属が検出され，文献上最も頻度の高い病原体として報告されている。
経口抗生物質投与
検出した病原体と抗生物質検査の結果に基づいて，適切な抗生物質投与が実施された。 当院のガイドラインと診療ルーチンに従い、ドキシサイクリン系抗生物質を投与した。
再評価と子宮内注入療法
従来のCE治療では、抗生物質を経口投与していましたが、組織学的、微生物学的再評価により、CEの重症度に関して、一部改善されたことが確認されました。 しかしながら、再評価の結果は全体的にかなり落胆させるものであり、CEを著しく治療することに失敗していることを示していた。 3例とも抗生剤経口投与後、子宮内膜環境はやや改善されたが、組織学的および微生物学的所見から炎症と感染因子の残存が認められ、持続的な状態であるとされた。 図2
a CE経口投与後の子宮内膜表面。 糸状粘液（下）と赤血球の凝集（上中）の存在に注意。 上皮に赤血球を伴う線維性物質（中）-おそらく脱血により出現-と分離細菌（中と右下）が見られる
CEの持続的性質の治療においてより効率の良いアプローチを行うため、患者に子宮内抗生物質注入の選択肢を提供した。 すべての患者は、子宮内注入治療に着手する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供した。 Genesis Athens Clinicの倫理委員会は、ヘルシンキ宣言に従い、この研究プロトコルを承認した。 ciproxinの投与ガイドライン（抗生物質の追加保護証明書）によると，骨盤内炎症性疾患（PID）患者に対する抗生物質治療は，10日間の治療が推奨されている。 それに基づき、私たちの治療も同様にそれぞれ10日間の治療が行われました。 しかし、子宮内注入療法は10日間連続して行うことができない。 投与2日目に観察すると前回の輸液がまだ腔内に残っており、3日目には解消されるため、3日おきに子宮内輸液を行った。 従って、治療サイクルは1ヶ月とし、その間に10回の点滴を行った。 1回の子宮内注入量は、腔の最大容量に見合った3〜4mlを注入した。 抗生物質については、シプロフロキサシンを200mg/100mlの濃度で静脈内投与することをプロトコールに記載した。 治療後、患者は月経周期の卵胞期に再評価のために紹介され、組織学的および微生物学的検査のために子宮内膜生検が行われました。 この再評価により、子宮内抗生物質注入療法は、有害事象や予期せぬ事象が発生することなく患者によく受け入れられただけでなく、子宮内膜炎の兆候を大幅に軽減することに成功したという心強い証拠が得られた。 これは、Fig.3にも示されています。 治療の効率性を確立し、子宮内膜の良好な生理学と状態を説明するために、患者は次に自然妊娠を追求するように誘われた。 3人の患者さん全員が自然妊娠されました。 患者1は子宮内注入後4ヶ月で自然妊娠を報告した。 患者2は治療後2ヶ月で自然妊娠、患者3は治療後6ヶ月で自然妊娠した。 患者1は35歳で、過去に6回の体外受精の失敗と7年間の不妊症の既往がある。 患者2は38歳で、過去に3回体外受精に失敗し、5年間の不妊症の経歴がある。 33歳の患者3は、過去に4回の体外受精の失敗と4年間の不妊症の経験があります。 1と3は19週と20週で合併症のない妊娠を報告している。 患者2は、CEの子宮内治療後に自然妊娠し、妊娠37週目に双子の赤ちゃんが誕生しました。 図3
a CEに対する子宮内治療後の子宮内膜表面。 表面はきれいで、多くのpinopodeがあるように見える。 完全に発達したpinopodesと小さな粘液集合体（左下）の存在に注意
すべての患者の紹介理由は、RIFとCEに焦点を当てたものである。 体外受精の失敗によって記述されたRIFの重症度は3から6サイクルの不成功、不妊期間は4から7年であった。 33〜38歳の全患者に、抗生物質の経口投与によるアプローチ、最初の評価、治療不成功を理由としたその後の子宮内注入、そして最終評価による効果的な管理の確認などの同一の治療プロトコルが適用された。 年齢と負担の大きい生殖歴が、このケースシリーズにおける唯一の特徴的な要素であったことは注目に値する。 SEM分析はCentre Athens Innovative Microscopy (AIM)で行われ、それぞれのSEM画像はYNが開発し、提供したものである。 すべての微生物学的分析はNNが行い、すべての子宮内抗生物質注入はKSが行った。