EDにおけるダビガトランの反転のすべて

67歳の女性が自宅で激しい頭痛を発症し、それに伴う嘔吐と精神状態の変化があり、救急車で運ばれてきた。 過去の病歴は高血圧と心房細動で、アテノロールとダビガトラン（プラザキサ）を服用していることが判明している。 患者は傾眠しており，迅速に気道を確保した後，頭部CTを施行する． CTでは、脳実質内出血が確認された。 待機中の脳外科医に連絡し、抗凝固療法を再開するための選択肢を検討する。 抗凝固療法を中止する必要があることは分かっていますが、どのように中止するのでしょうか。

新規経口抗凝固薬（NOAC）は、多くの患者の第一選択抗凝固薬としてワルファリンに取って代わり、人気が急上昇しています。 ダビガトランはトロンビン直接阻害薬で、心房細動患者の脳卒中予防、静脈血栓塞栓症の治療および二次予防に使用されています。 ダビガトランおよび他のNOACは、ワルファリンと比較していくつかの利点があります。 しかし、プロトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）または新鮮凍結血漿とビタミンKで可逆できるワルファリンと異なり、ダビガトランや他のNOACには専用の可逆薬がないことが大きな懸念となっています。 そのため、最悪の事態を想定している救急医などは、いささか不安になった。 NOACはワルファリンに比べて重篤な出血性合併症が少ないとはいえ、生命を脅かす出血が起こる可能性があるのです。 ダビガトラン投与中に頭蓋内出血を起こした患者をどのように管理すればよいのでしょうか？ あるいは、肝臓裂傷の緊急手術が必要な外傷患者で、たまたまダビガトランを服用していた場合、どのように対処すべきでしょうか？ 3因子または4因子のPCC、新鮮凍結血漿、あるいは循環抗凝固剤を除去するための緊急血液透析など、別の逆転方法が提案されています。 しかし、これらの方法の有効性には疑問が呈されており、PCCの血栓リスクに関する安全性の懸念が指摘されている。

2015年10月、米国FDAはダビガトランの標的特異的な反転剤を承認した。 Praxbindとして販売されているイダルシズマブは、ダビガトランに直接結合し、その活性を中和するモノクローナル抗体フラグメント（Fab）である。 本剤は、ダビガトランを投与され緊急手術が必要な患者さんや、生命を脅かす出血を伴う患者さんにおける抗凝固療法を再開するために承認されています。 ダビガトランは、凝固カスケードの最終段階の一つを触媒するトロンビンを阻害します。 イダルシズマブは、トロンビンの350倍の親和力でダビガトランと強固に結合することにより、ダビガトランの抗凝固作用を逆転させ、凝固カスケードにおいてトロンビンの機能を解放します。

研究によると、イダルシズマブを健康な若いボランティア、65～80歳の高齢のボランティア、軽度または中程度の腎障害を持つ45～80歳のボランティアに投与すると、凝固促進作用はなく、数分でダビガトランの抗凝固作用が完全に解除されました。 この抗凝固作用の逆転は24時間持続するため、より一過性の効果を持つPCCと比較して優位性があります。 重要な注意点として、イダルシズマブが効果を発揮するためには、血流中にダビガトランが存在する必要があります。 ダビガトランが腎臓で除去されると、イダルシズマブは結合するものがなくなり、効果を発揮することができません。 ダビガトランの最終投与が24～48時間以内であれば投与することが推奨されます。 腎不全の患者さんでは、ダビガトランのクリアランス速度が遅くなるため、より長い時間帯の投与が有効である可能性があります。 最後に、モノクローナル抗体であるため、ダビガトランに対して高い特異性を有しています。 クマジン、プラビックス、リバーロキサバンなどのNOACの抗凝固作用を無効にすることはできません。

実際に出血している患者さんや手術を受けている患者さんにおけるイダルシズマブのデータも良好なようです。 Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD) 試験は、ダビガトラン投与患者が重篤な出血のため、あるいは緊急手術の前にイダルシズマブの投与を受ける大規模国際前向きコホート試験で、現在も進行中である。 最初の90例の予備解析では、ベースラインで凝固時間が上昇していた患者さんの88～98％において、イダルシズマブが迅速かつ完全に凝固パラメータを回復させることが明らかになりました。 また、手術を受けた患者さんでは、92％で正常な止血が確認され、8％で軽度から中等度の止血障害であったことが報告されています。 イダルシズマブ投与後72時間以内に血栓事象が発生した患者は90例中1例（1%）にとどまりました。 これらのデータは、以前のヒトおよび動物試験から得られたイダルシズマブの安全性および有効性に関するデータを反映しています。 2回目の投与は、1回目の点滴から15分以内に行う。 腎機能障害、肝機能障害に対する投与量変更の必要はありません。

有害事象

有害事象はまれで、頭痛（5%）および低カリウム血症（7%）などがあります。 イダルシズマブ投与患者において、急性虚血性脳卒中、心停止、NSTEMI、DVT、PEなどの重篤な合併症の症例報告がありますが、発生率は極めて低いと考えられます。

注意事項

禁忌にはイダルシズマブと製剤中の成分に対する過敏症が含まれます。 基礎疾患により血栓事象が起こりやすいため、イダルシズマブによる抗凝固療法を再開する前に、抗凝固療法のリスク/ベネフィットを検討する必要があります。 しかし、一般的には生命を脅かす出血にのみ使用されるため、一般的にはその使用が有利になります。 コストも考慮すべき点である。

妊娠

ヒトまたは動物モデルでの妊娠の研究はない。

費用

イダルシズマブ2.5mg/50mLの単回投与は2,100ドルなので、2回の投与で4,200ドルの推奨治療費となる。 これは、80kgの患者さんで約5,000ドルかかる4因子PCCよりわずかに安いです。

Karen Serrano, MD, Christina Shenvi, MDは、ノースカロライナ大学で救急医学の助教授を務めています。 ShenviはEPMで毎月RX Padを執筆しています。 この記事のバージョンはEmergency Physicians Monthlyに掲載されたものです。