Abstract
Drug-induced liver injury（DILI）は米国で最も多い急性肝炎の原因で，急性肝炎患者の10％を占めている． 我々は，併用薬のないジフェンヒドラミンによる急性肝障害の唯一の既知の症例を報告する。 13/14染色体転座の既往がある28歳の男性が，発熱，嘔吐，黄疸を呈した． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとアラニンアミノトランスフェラーゼの値はそれぞれ20,000 IU/Lと5,000 IU/Lを超えてピークに達した． 凝固障害を呈したが，精神状態の変化はなかった． 患者は不眠症のため、アセトアミノフェンを併用せず、毎晩400 mgまでのジフェンヒドラミンを服用していると報告した。 他の薬物、サプリメント、抗生物質、ハーブの服用は否定した。 肝障害の徹底的な検査により、ウイルス性肝炎（A、B、C、Eを含む）、自己免疫性、中毒性、虚血性、ウィルソン病を含む代謝性の病因は除外された。 肝生検では、鉄や銅の沈着は見られず、DILIと一致した。 ジフェンヒドラミンが原因である可能性が高いと判断された。 本症例は、アセトアミノフェンの併用を伴わないジフェンヒドラミンによる肝障害の最初の報告例である
1. はじめに
薬剤性肝障害（DILI）は米国における急性肝不全の最も一般的な原因であり、症例の約50％、急性肝炎症例の10％を占めている 。 急性肝障害の他の病因には、ウイルス性、自己免疫性、代謝性、および虚血性の病因が含まれる。 急性肝障害が劇症肝不全に進行した場合、高い死亡率を伴います。 従って、根本的な病因を迅速に認識し、治療を開始することが最も重要である。 アセトアミノフェン、抗てんかん薬、抗生物質などの薬剤はDILIの原因としてよく知られているが、何千もの薬剤、ハーブ、毒素が特異的な肝障害を引き起こす可能性がある。 我々は、アセトアミノフェンの併用なしにジフェンヒドラミンによる肝障害を呈した初めての症例を報告する。 症例
染色体転座13/14の既往があり、肝臓疾患の既往がない28歳の男性が、発熱、非血性嘔吐、濃尿を訴えて来院されました。 過去4か月間，不眠症のためジフェンヒドラミン400 mgを毎晩服用し，病院で検査した結果，アセトアミノフェンが含まれていないことが確認された。 漢方薬、サプリメント、お茶、その他の薬物の使用は否定された。 遠い過去に稀にアルコール摂取と稀に経鼻コカインの使用を認めている。 家族歴では，スタチンによる肝疾患と遺伝性血管性浮腫の可能性が注目された。
来院時のバイタルサインは正常範囲内であった。 身体検査では、黄疸のある結膜、右肋骨縁下3cmに触知できる15cmの肝臓、触知できない脾臓、正常な精神状態、アステリクスのない神経学的検査が行われた。 最初の臨床検査では，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）10,425 IU/L，アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）2,471 IU/L，アルカリホスファターゼ（ALP）65 IU/L，総ビリルビン2.7 mg/dL（direct 1.4mg/dL），INR 2.6およびヘモグロビン値 12.7 g/dLが示されたが，残りの検査はクレアチニン，血糖および乳酸など正常値であった． 肝臓学と毒物学の診察が要請され，経験的なN-アセチルシステイン（NAC）の静脈内投与が開始された． 2日目にはAST 20,176 IU/L、ALT 5,076 IU/L、INR 3.1とトランスアミナーゼと凝固能が悪化した（図1（a）、1（b）、1（c））。 患者は肝性脳症の兆候を示さなかったが、集中治療室に移され、より緊密な監視が行われるようになった。 NAC投与3日目にはトランスアミナーゼは改善し始めた。 急性肝障害の原因として，ウイルス性肝炎（A，B，C，E 型），その他のウイルス（EBV，CMV，HHV-6，HIV など），自己免疫検査（ANA，ASMA，AMA，A1AT，IgG，LTK Ab），代謝検査（セルロプラスミン，IgG，LTK）などがあげられるが，これらの検査は，肝障害を引き起こす可能性があるため，実施しなかった． 24時間尿銅、眼科でのKeyser-Fleischer環の検査、MRI脳による水晶体変性の評価、鉄分検査）、尿毒性、SPEP/UPEPはすべて正常で、この患者の急性肝障害の別の病因は明らかにされなかった。 腹部超音波検査では，17.4cmの肝臓の滑らかな輪郭と正常なエコーを示し，肝血管と門脈は開存していた． 経頸管生検を施行したところ，門脈および小葉の炎症を伴う中心葉および橋渡し壊死が認められ，薬剤性肝障害が疑われた（図2（a），2（b））． 銅のローダニン染色と銅の定量分析はともに陰性で、ウィルソン病は否定された。 鉄の染色はヘモクロマトーシスと一致しなかった。 患者は最終的に急性肝障害から完全に回復し、自宅退院となった。 6ヶ月の外来フォローアップでは、患者は無症状で、気分が良いと報告し、肝機能検査の再検査では肝障害の証拠はなかった。
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) 100倍拡大肝生検サンプル
(b) 400倍拡大肝生検サンプル
(b) 400倍率での肝生検サンプル
急性肝障害は広範囲の原因に起因することがあり、ウイルスおよび薬物の病因は成人では最も一般的である。 米国ではアセトアミノフェン中毒と特異的薬剤反応が急性肝不全の主要原因であり、アジアとヨーロッパではウイルス性肝炎が主要原因である。
薬剤性肝障害は依然として最も難しい診断の一つだが、あらゆる肝障害の鑑別診断で考慮されなければならない。 ウイルス性肝炎（A型、B型、C型、E型）、EBV、CMV、HHV-6、自己免疫性肝炎、40歳未満のウィルソン病など、他の肝疾患の原因を除外するために、患者は慎重に評価を受ける必要がある。 原因物質としては、抗生物質（ニトロフラントイン、イソニアジド、トリメトプリム／スルファメトキサゾール）、免疫調節剤（インフリキシマブなど）、鎮痛剤（特にアセトアミノフェンを含む）、抗がん剤、抗てんかん薬、スタチンなどの処方薬や市販薬が挙げられます … さらに、DILIはハーブや栄養補助食品の摂取によって引き起こされることもあります。 肝障害の症状は、無症状のトランスアミナーゼ上昇や黄疸（肝細胞性または胆汁うっ滞性の障害パターンによる）から、脳症や合成機能障害を特徴とする急性肝不全の発症まで、多岐にわたります。 前者はアセトアミノフェンを含み、しばしば用量依存的で、肝毒性用量で予測可能な肝障害である 。 特発性肝障害は用量依存的でないため、予測することが困難である。 本症例では、複数の肝障害の病因が検討され、除外された。 肝生検はDILIと一致し、徹底的な病歴の確認後、ジフェンヒドラミンが唯一の原因として同定された。 ジフェンヒドラミンとアセトアミノフェンを一緒に摂取すると肝障害を引き起こすという報告はあるが、ジフェンヒドラミン単独でDILIを引き起こしたという文献は過去に存在しない。 肝毒性作用はほとんどないと考えられていますが、本症例では、ジフェンヒドラミンを慢性的に高用量で使用した場合（少なくとも1日400mgを4ヶ月以上服用していたため）、肝毒性作用を示す可能性があることが示唆されています。 50mg/日を超える用量で投与された場合、肝代謝が50％を超える化合物は、肝毒性のリスクが最も高いことが報告されている。 ジフェンヒドラミンは広範な初回通過代謝を受けるため、摂取した薬の50～60％が全身循環に到達する前に肝臓で代謝される。 摂取した薬物の50-60％が全身循環に到達する前に肝臓で代謝され、24-48時間以内にほぼすべての薬物が肝臓で代謝されるため、肝障害のリスクが高くなります。 均衡型染色体転座の既往があることから、この患者に肝毒性の素因が存在するかどうかは不明です。 しかし、ある種の遺伝的素因がDILIのリスクに関与していることは指摘されている。 例えば、HLA-1およびHLA-II遺伝子型は、アモキシシリン・クラブラン酸塩を服用している患者に対して、肝障害の感受性を高めることが示されている
以上、アセトアミノフェンを併用せずにジフェンヒドラミンによる肝障害を起こした事例を報告した。 これまで肝障害を引き起こすとは考えられていなかったが、本例は、肝臓で代謝される薬剤は、感受性が高い人が十分な量を十分な期間摂取した場合、肝障害を引き起こす可能性があることを強調している。
Consent
画像を含む症例の詳細の公表について患者の同意を得ている。
競合利益
金銭的支援や競合利益はない。
著者貢献
Yunseok Namnは原稿の主著者および論文保証人、Yecheskel Schneiderは原稿2著者、 Isabelle H. Cuiは組織スライドの入手と分析、Arun Jesudianはアドバイザーである。