Commensal Microflora and Pathways to Activation of NK Cells in Healthy Intestine
小腸と大腸の両方に定着する共益微生物は、通常の腸の機能に不可欠である (Artis, 2008; Guarner and Malagelada, 2003)（2013）． しかし、常在微生物の膨大な負荷は、自然免疫系にかなりの刺激を与え、腸のNK細胞機能に影響を与える可能性がある。 常在菌は、腸管上皮細胞のTLR活性化のバイスタンダー効果として、あるいは、上皮細胞間の接合部を通じて細胞プロセスを拡張することにより内腔微生物のサンプリングを行う腸管樹状細胞の成熟を介して、iNKを活性化する可能性を持っている。
腸上皮細胞はToll様受容体（TLR）を発現しており、関連する常在菌からの分子パターンによって活性化され、上皮細胞の活性化をもたらす信号を伝達する（Rakoff-Nahoum et al…）。 2004). TLRを介した腸管上皮細胞の活性化は、CXCR3+ NK細胞の上皮への移動を促進することができるIP-10などのケモカインの産生につながる（Lanら、2005年）。 IL-15 はまた、TLR リガンドとの相互作用により腸上皮細胞によって産生される (Zhou et al., 2007)。
ヒトの腸管固有層に存在する多様な樹状細胞サブセットは、成熟すると IL-12 などの NK 細胞活性化の可能性を持つ因子を産生します。 (Bell et al., 2001; Hart et al., 2004, 2005)。 いくつかの研究では、常在菌に反応してヒト末梢血NK細胞を刺激した場合の影響をモデル化している。 乳酸菌は、小腸および大腸の正常な常在微生物叢に存在し、腸管上皮を通過することができるが、通常は疾患病態に関連することはない。 乳酸菌は、末梢血単核細胞によるIL-12産生の強力な誘導因子であり、これらの反応の大きさには株による差が明らかである（Hessleら、1999）。 Lactobacillus paracaseiは、L. rhamnosusおよびL. plantarumよりもIL-12誘導においてより強力である。 乳酸菌株の存在下でのヒトおよびマウス樹状細胞の成熟は、Th-1およびT制御型応答を誘導する能力を高める（Finkら、2007a,b）。 L. acidophilusは、DCを介した強力なNK細胞の活性化を誘導し、自己末梢血NK細胞においてCD69、CD25、HLA-DRおよびNKp44の発現とIFN-γ産生を誘導する。 興味深いことに、他の乳酸菌や常在菌は、NK細胞活性化の誘導力は弱く、L. acidophilusによるIFN-γ産生を抑制する（Finkら、2007a、b）。 大腸菌 LPS を含む TLR リガンドに応答した IL-10 産生は、IL-12 依存性の NK 細胞活性化を打ち消すことが知られている (Goodier and Londei, 2000)。 常在菌によるIL-10の誘導における株のばらつきは、このダウンレギュレーション効果を説明し、常在菌に対するNK細胞の過剰な反応を制限するためのメカニズムを提供することができる（Hessle et al, 3054>
グラム陰性およびグラム陽性細菌由来の病原体関連分子パターン（PAMP）であるムラミルジペプチドは、腸管上皮細胞に発現する核内オリゴマー化ドメイン2（Nod2）によって認識され、そのmRNAは樹状細胞と単球の両方で発見されています（Athie-Morales et al.、2008）。 nod2を発現する血中NK細胞およびNK細胞株は、CD69発現の誘導のためにインターフェロンαの存在下でムラミルジペプチドによって活性化され、IFN-γ産生のためにIL-12と組み合わせることができる（Athie-Morales et al, 3054>
ザイモサン、LPS、resiquimodを含むPAMPは、ヒト単球からのIL-23の生産を誘導し、次に、扁桃腺NKp44+NK-22細胞からのIL-22および他の上皮成長関連分子を活性化する (Cella et al., 2009)。 腸における同様の機能は、常在菌の保護能力と腸管上皮の再生・修復を統合しているのかもしれない。 IL-23は扁桃腺のNKp44+ NK-22細胞を刺激し、また上皮細胞株によるIL-10産生を誘導し、常在菌や病原微生物による炎症反応の明白な活性化を抑制するさらなるメカニズムを示している（Cellaら、2009年）。 無菌実験用マウスでは、腸管固有層NK1.1int NKp46+ RORγt hi細胞の頻度が減少し、これらの細胞によるIL-22 mRNAおよびタンパク質の構成的またはIL-23誘導発現が事実上消失する（Sanosら、2009； Satoh-Takayamaら、2008）。 RORγt欠損マウスのNK1.1int NKp46+CD127+細胞においてもIL-22 mRNAの定常発現が消失しており、常在微生物がNKp46+RORγt+細胞依存性の機構を介して再生経路に実際に貢献していることが示されている（Satoh-Takayama et al.、2008）。 腸管NK細胞、特に小腸および大腸の固有層に存在するNK細胞は、常在菌の自然な認識と腸管上皮の日常的な維持の間に重要なリンクを提供しているのかもしれない。
感染症や物理的外傷の治癒反応中に、傷ついたり炎症を起こしたりした腸管上皮や関連する細胞外マトリックスから、high mobility group box 1、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸などの損傷関連分子パターン (DAMP) を放出することも腸管NK細胞サブセットの活性化や分化に影響を与える可能性があり、さらなる調査が必要である (Lotze et al..)。 2007).