Abstract
カドミウムは，ほとんどの器官系に破壊的な影響を与え，かなりの毒性を有する重金属である． カドミウムは人体に広く分布しており，主な汚染源はタバコの煙，溶接，汚染された飲食物などである。 毒性はカドミウムの体内負担に比例するようである。 EDTAや他のキレート剤によるカドミウムの解毒は可能であり、確立されたプロトコルを用いて行えば、ヒトや動物において治療上有益であることが示されている
1. はじめに
カドミウム（Cd）は、元素の周期表で亜鉛（Zn）と水銀（Hg）の間に位置する天然由来の金属で、Znと同様の化学的挙動を示しています。 一般に2価の陽イオンとして存在し、他の元素と錯体を形成している（例：CdCl2）。 Cdは地殻中に0.1ppm程度存在し、通常、亜鉛や鉛の鉱床に不純物として含まれるため、主に亜鉛や鉛の製錬の副産物として生産される。
商業的には、Cdはテレビ画面、レーザー、電池、塗料顔料、化粧品、鉄の亜鉛メッキ、核分裂における障壁として使用され、1960年代以前は鉛の水道管のシールを溶接するために亜鉛とともに使用されていた。 米国では年間約600トンが生産され、約150トンが輸入されている。
人によるカドミウムの暴露は、主に吸入または摂取によって起こります。 吸入されたカドミウム粉塵の10～50%は、粒子径にもよるが、吸収される。 皮膚接触による吸収はごくわずかである。 摂取したカドミウムの約5～10％が吸収されるが、これも粒子径に依存する。 鉄、カルシウム、亜鉛の欠乏がある場合、腸管での吸収はより大きい。
タバコの喫煙は、ヒトのカドミウム曝露の最も重要な原因であると考えられている。 血中および腎臓のカドミウム濃度は、非喫煙者よりも喫煙者の方が常に高い。 溶接やはんだ付けなどの職業環境では、工業暴露による吸入が重要であり、重度の化学性肺炎を引き起こす可能性があります。
カドミウムへの暴露は、汚染された食品（例えば、甲殻類、内臓肉、葉物野菜、日本および中国の特定地域の米）または水（古い亜鉛/カドミウム封入水道管または工業汚染）の摂取によって起こり、長期の健康影響を引き起こす可能性があります。 また、医薬品や栄養補助食品も汚染源となる可能性があります。
2 吸収と分布
吸収後、Cdは通常メタロチオネインのようなスルフヒドリル基含有タンパク質と結合して全身に輸送されます。 約30%が肝臓に、30%が腎臓に沈着し、残りは全身に分布し、クリアランス半減期は25年である 。 カドミウムの血中半減期は 75 日から 128 日と推定されているが、この半減期は主に臓器への沈着であり、体内からのクリアランスではない． したがって、血中、毛髪、尿中のカドミウム濃度は、他の重金属と同様に、身体的負担の代用にはならず、主に最近の曝露量を反映する。 カドミウムの体内負担を正確に見積もるには、尿による誘発試験が必要である。 毒性メカニズム
カドミウムの毒性は、後述のようにいくつかの臓器で実証されている。 カドミウムは、酸化ストレス、DNA発現のエピジェネティックな変化、特に腎尿細管の近位S1セグメントにおける輸送経路の阻害またはアップレギュレーションを引き起こすことによって組織傷害を誘発する。 その他の病理学的メカニズムとしては、Zn や Mg の生理的作用に対する競合的干渉、ヘム合成の阻害、ミトコンドリア機能の障害（アポトーシスを誘発する可能性がある）などがある。 グルタチオンの枯渇や、スルフヒドリル基へのカドミウムの結合によるタンパク質の構造的な歪みが観察されている。 これらの影響は、Pb や As などの他の有害金属との相互作用によって拡大し、Zn や Se（後述）、Nrf2 レベルの増加要因によって改善する可能性がある。 臨床毒性
カドミウム毒性の臨床的徴候は、曝露経路、量、および速度に依存する。 ヒトにおける毒性影響の主要な臓器は腎臓であり、近位尿細管のS1セグメントはカドミウム沈着の主要な標的であり、輸送タンパク質およびミトコンドリアに対するカドミウム誘発性の酸化的損傷により、タンパク質、アミノ酸、グルコース、重炭酸およびリン酸再吸収（Fanconi症候群）が臨床的に観察可能で、管状細胞のアポトーシスが引き起こされると考えられている 。 効果的な抗酸化療法が模索されているが、セレンと亜鉛がカドミウムの毒性作用に少なくとも部分的に拮抗するというin vitroの証拠がある。 先に述べたように、体内カドミウムの約 30％は腎臓の尿細管領域に沈着し、尿細管障害はメタロチオネインと結合していないカドミウムの量に比例する。 糖尿病患者は対照群に比べ、カドミウム曝露による腎尿細管障害を受けやすい。
カドミウムは腎臓でのビタミンD代謝を阻害し、骨に悪影響を及ぼす可能性もある。 この効果は、カドミウムによる腸でのカルシウムの吸収障害やコラーゲン代謝の異常と相まって、骨軟化症や骨粗鬆症を引き起こす可能性がある。 このプロセスの最も極端な例は、日本におけるイタイイタイ病で、骨軟化症による激しい痛みと骨粗鬆症、腎尿細管機能障害、貧血、カルシウムの吸収不良を併せ持つ。
骨におけるカドミウム毒性のメカニズムは、線維芽細胞増殖因子 23 を刺激してリン飽和状態を誘導し、リン酸の取り込みを減少させて骨軟化症を引き起こすことである。 CdはMC3T3骨芽細胞に対して不明な機序で毒性を示し、破骨細胞を刺激して骨粗鬆症を誘発する。 カドミウムはラットの血清オステオカルシン濃度を低下させる。 これらの因子は、カドミウム被曝児のカルシウム尿を誘発し、骨吸収を増加させ、骨密度を減少させるようである。
カドミウムはいくつかの方法で心血管系に影響を与える。 文献は多少矛盾しているが、その多くはカドが高血圧や糖尿病を誘発する役割を果たし、血管内皮の遺伝子転写に明らかに直接的な毒性影響を与えることを支持している。 疫学的証拠によれば、カドミウムは心臓突然死、末梢動脈疾患、血管内膜厚の増加、および心筋梗塞と関連している。 そのメカニズムとして、カルシウムチャネルの破壊、直接的な血管収縮、NOや他の血管拡張物質の阻害などが提案されている。 カドミウムはまた、酸化ストレスを直接的に誘発し、脂質過酸化を増加させ、グルタチオンを枯渇させる。 カドミウムは大動脈の壁に蓄積する。 カドミウムは、カドミウムを含んだ単球によって血管壁に持ち込まれ、泡沫細胞に分化するらしい。 カドミウムはまた、血管平滑筋細胞に沈着し、内皮細胞のアポトーシスを引き起こす。 また、心筋の構造的な損傷も記録されている。
血球現象に悪影響を及ぼし、特にイタイイタイ病では、エリスロポエチン産生の著しい抑制と関連して、重度の貧血が観察されます ……。 溶血もカドミウム関連貧血の一因であり、溶血や十二指腸での鉄吸収の増加により体内の鉄貯蔵量が増加しても、鉄欠乏の指標となることがある。
同様に、免疫系もいくつかのレベルでカドミウムによる障害に苦しんでいる。 出生前のカドミウム曝露は、出生後のT細胞産生および免疫反応に障害を与え、胸腺細胞の発達を異常にさせる可能性がある。 出生後のカドミウム曝露は、脾臓細胞の細胞周期停止とアポトーシスを誘発する。 カドミウムは自己免疫の割合の増加、非特異的抗体の産生の増加、抗原特異的抗体の産生の減少を誘導する。 また、リンパ球の増殖とナチュラルキラー細胞の活性もカドミウムによって抑制される。 メタロチオネインはカドミウムの免疫毒性を防御する。
カドミウムはかなりの内分泌かく乱能を持ち、明らかにすべての下垂体ホルモンをかく乱する . 2007-8 年の NHANES 調査では、血中 Cd 濃度の上昇は TSH 産生の抑制と関連しており、尿中 Cd 濃度の上昇は血清 T3 および T4 濃度の上昇と関連していた ……。
カドミウムは金属エストロゲンであると考えられているが、その主張を支持する証拠は、集団ベースのヒト研究よりもin vitroおよびin vivo動物研究においてより強力である. それは、乳癌のエストロゲン受容体へのカドミウムの結合に一部基づいています。 カドミウムのエストロゲン様作用は、ステロイド性エストロゲンの作用とは異なるメカニズムで生じるようである。
カドミウム曝露によるラットの男性不妊は、血液-精巣関門の損傷、生殖細胞の接着低下による生殖細胞の損失、精子数の減少、不妊症または不育症によるものである ………カドミウム曝露による男性不妊は、血液-精巣関門の損傷、生殖細胞の接着低下により、精子数の低下、不妊症または不育症によるものである。 さらに、ラットの研究では、カドミウムがプロスタグランジン F2α の産生を誘発し、海綿体血管収縮を引き起こし、男性ではテストステロン合成と分泌を抑制し、女性では黄体および胎児の破壊を引き起こす可能性が示唆されている。 これらは、おそらくステロイド生成の律速段階を担うステロイド生成急性調節タンパク質（StAR）を阻害することによって起こる。 しかし、ヒトの疫学調査では、カドミウムが男性不妊症や勃起不全の原因であることは確認されていない。
カドミウムへの曝露は、インスリン抵抗性を発症する危険因子として知られている。 韓国のNHANESの経験では、血中カドミウムとメタボリックシンドロームの発症との間に強い相関があり、そのメカニズムはまだ解明されていないが、インスリン受容体の機械的な歪みが関係している可能性がある。 インスリン抵抗性へのカドミウムの影響は、Fe、Ca、Mg、Znの補給によって最小化できるかもしれない（これはまた、がん、骨折、血管障害、総死亡のカドミウム関連リスクを減少させる）。
カドミウムは、アセチルコリンエステラーゼ活性の低下、酸化ストレスマーカーの増加、グルタチオン、スーパーオキシドディスムターゼ2、その他の抗酸化物質の枯渇、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼの枯渇を伴う中枢神経系の酸化ストレスと組織的に見える膜障害を引き起こすことが観察されている。 これらの変化は、おそらくカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II のリン酸化により、中枢神経系の皮質細胞のアポトーシスにつながったようである。
臨床的には、血中または尿中のカドミウムが高いヒトは、注意力や記憶力が低下していることが示されている。 さらに、尿中カドミウム濃度の高いヒトは、低周波の聴力を著しく低下させた。 同様に、尿中カドミウム濃度の高いラットは、学習能力の低下を示す。 カドミウムの鼻腔内投与はラットの嗅覚神経機能を破壊する。 カドミウムは、検出可能なカドミウム脳沈着がないラットにおいても、ラットの皮質自発電気活動の頻度を上げ、感覚誘発電位の潜時を長くし、周波数追従能力を損なう。
米国環境保護庁はカドミウムをクラスB1発がん物質とみなしている。 カドミウムの曝露と乳がんを関連づける証拠と、その関連性を否定する証拠とが矛盾している。 前立腺癌も膵臓癌と同様にカドミウムの消費と相関がある . 第3次NHANESコホートでは、カドミウムは膵臓がん、肺がん、非ホジキンリンパ腫と関連していた。 他の研究者は、カドミウムと肺がんとの間にもっともらしい関連があること、カドミウムと非ホジキンリンパ腫との間の関連については弱い証拠を発見している。
5. 身体負担の軽減
カドミウム中毒の治療に関して、文献上では合意が得られていない。 ヒトでの研究は少なく、逸話的である。 EDTA、DMPS、DMSAの使用に関する臨床プロトコルは存在するが、そのほとんどは臨床経験やin vitro、動物実験に依存している。 EDTAは、臨床使用において最も広く受け入れられている薬剤である。 カドミウムの体内負担を軽減すれば、その毒性も軽減されることは自明の理であるが、少なくとも急性中毒の場合は、キレート作用が腎尿細管の障害を悪化させる懸念があるため、回避以上の積極的な対策が必要であるというのがすべての権威者の意見ではない。 しかし、慢性的な被曝に対しては、ヒトおよび実験動物において、キレーションの臨床的有効性を示す多くの証拠が存在する。 これまで、いくつかのキレート剤が使用されてきた。 臨床的に利用可能なキレート剤には、EDTA、DMPS、DMSA、British Anti-Lewisite (BAL)がある。 BALは、その誘導体であるDMPSやDMSAよりも毒性が強く、臨床ではほとんど使用されていない。 DTPA（放射線被曝のための国家戦略予備軍から入手可能）、NaB、その他を含むいくつかの実験的キレート剤も研究されているが、現在のところ臨床的には利用できない。
EDTA、DMPS、DMSAはカドミウムの尿中排泄を増加させるが、DMSAはカドミウムの全身負担にほとんど影響を与えないことが明らかである。 In vitroおよびin vivoの研究では、EDTAはDMSAより細胞内カドミウムの動員力に優れていることが示唆されている。 臨床的な使用では、EDTAは、関節リウマチの緩和、酸化ストレスの軽減、一般的な金属毒性の軽減という逸話的な報告で信頼されている。 EDTAの効果は、腎毒性から保護するグルタチオンを併用することで明らかに向上する。また、マンニトールを含む抗酸化剤、チアミン、メチオニン、亜鉛を併用することでも効果が向上する可能性がある …続きを読む DMPSはEDTAやDMSAほど広範囲に研究されていないが、ラットでは有効であると思われ、ドイツでは市販されており、米国では合法的に配合することができる。 1時間あたり1グラムより速く投与してはならず、1セッションあたり3グラムより多く投与してはならない。 セッションは少なくとも5日間隔で行い、セッションの間に必須ミネラルの補給を経口で行う必要があります。 これらの原則を実行するいくつかの効果的なプロトコルが存在します。
Cd はサウナ中の汗にも多く含まれており、EDTA による静脈内キレーションよりも遅い速度ではありますが、尿細管障害のリスクなしに Cd の身体的負担を軽減する、中程度の成功を収める方法と思われます。 結論
The Third National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals (NHANES) によると、Cd への暴露が一般集団で広がっていると報告されています。 血液や尿のCd測定値と臨床的毒性を相関させる基準は存在しないので、血液や尿のレベルの重要性については結論が出ません。 このことは、先に述べたように、血中および尿中の濃度が身体的負担と相関しないことからも明らかである。 環境中に遍在するカドミウム、前述したカドミウムの多系統毒性、および前述した臨床プロトコルのいずれかに基づいて投与されるEDTA治療の一般的な良性からすると、高リスク者（上記の喫煙者、工業暴露者等）および臨床適応となりうる者をスクリーニングし、誘発でカドミウム値が上昇した者を治療することは妥当であると思われる。