Adiponectin

Adiponectin

Adiponectin は脂肪組織で主に生産され、これも脂肪細胞特有のアディポサイトカインの一つである。 異なるグループによって発見され、歴史的にはadipoQ、Acrp30、apM1、GBP28などとも呼ばれています。 アディポネクチンは1990年代に発見されて以来、広く研究されており、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化するだけでなく、スフィンゴ脂質代謝を改善することにより、インスリン感受性、抗炎症、抗アポトーシス作用など、代謝に複数の有益な作用を持つと考えられている。 血中では、3 量体（低分子量）、6 量体（中分子量）、12-18 量体（高分子量）の球状で存在する（3-30 mcg ml- 1）。 いくつかの研究によると、ヒトの代謝パラメーターとの相関が高いことから、高分子量型が生物学的に活性な型であるようだ。 脂肪組織および血漿中の濃度は、体脂肪が増加するにつれて減少するという特徴がある。 また、TNFやIL-6などの炎症性因子はアディポネクチンの発現を低下させる一方、PPAR-γアゴニストは脂肪細胞の分化やアディポネクチンの生成・分泌を促進することが分かっています。 アディポネクチンは、脂肪酸の酸化を促進することにより、肝内および細胞内のトリグリセリド量を減少させ、それによって肝臓および骨格筋のインスリン感受性を改善する。 これらの作用は、AMPKの活性を増強することにより、部分的に媒介されるようである。 脂肪組織では、アディポネクチンがパラクライン様式で脂肪細胞の数を増加させる。 高脂肪食摂取マウスでは、アディポネクチン欠乏は食事誘導性インスリン抵抗性を増悪させるが、ob/obマウスでアディポネクチンを過剰発現させると、皮下脂肪組織量が増加しインスリン感受性が改善される。 KKAy肥満マウス（アグーチ過剰発現KKマウス）では、アディポネクチン投与により肝および骨格筋のトリグリセリド量が減少し、インスリン感受性が改善される。 ヒトでは、腹部皮下脂肪におけるアディポネクチン発現と強く相関する循環血中アディポネクチン濃度は、BMIおよび体脂肪率と逆相関していた。 血漿アディポネクチン濃度は、BMIとは無関係に、肝および骨格筋のインスリン感受性と強い相関がある。 2型糖尿病患者におけるPPAR-γアゴニストであるピオグリタゾン治療による血漿アディポネクチン値の上昇は、肝脂肪量の減少および肝および末梢のインスリン感受性の改善と相関することが示された。 血漿アディポネクチン値は、非アルコール性脂肪性肝疾患のスペクトラム（脂肪肝炎＜9015＞単純性脂肪症＜9015＞正常肝組織）、肝壊死炎症のグレード、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇などの肝障害マーカーと逆相関があることが分かっています。 また、アディポネクチンはβ細胞の機能を改善する。 アディポネクチンは、グルコースを介したインスリン分泌およびインスリンの転写を増加させます。 血漿アディポネクチンレベルは、ヒトにおけるβ細胞機能および2型糖尿病の発症リスクと関連している。

アディポネクチンには抗炎症作用があり、その有益な代謝作用に寄与している。 アディポネクチン欠損マウスでは、脂肪組織でのTNF発現と循環血中TNF濃度が高くなった。 逆に、ob/obマウスでアディポネクチンを過剰発現させると、脂肪組織のマクロファージ浸潤、TNFおよびIL-6の発現が減少した。 アディポネクチン投与により、アルコール性および非アルコール性肝炎の両方が改善された。 アディポネクチンは泡沫細胞の形質転換、リポ多糖（LPS）刺激によるTNF産生、Toll様受容体を介したNFκBの活性化を抑制する。 マクロファージにおいては、IL-10などの抗炎症性サイトカインの発現を刺激します。 アディポネクチンはまた、マクロファージの抗炎症性あるいはM2型への偏光を駆動する。 ヒトでは、アディポネクチンと様々な炎症マーカーとの負の相関が報告されている。 しかし、アディポネクチンが脂肪率とは無関係に作用しているかどうかは議論のあるところである。 また、関節リウマチなどの古典的な慢性炎症性疾患では、アディポネクチンが逆説的に増加し、未だ正確に定義されていない炎症促進的な役割を担っていると考えられている

アディポネクチンは心臓保護的な役割も担っているとされる。 アディポネクチンは、細胞接着分子の発現や単球の内皮への接着を減少させる。 アディポネクチンは、クラスAスカベンジャー受容体や細胞内コレステロールの発現を低下させ、マクロファージの泡沫細胞への変質を抑制する。 アディポネクチンは、内皮NO合成酵素の活性化、内皮細胞のアポトーシス防止、PGE2の産生促進により、内皮機能の維持に寄与しています。 アディポネクチンは、平滑筋細胞の増殖や血小板の凝集・活性化を抑制します。 アディポネクチンは、動脈硬化性プラークの線維性被膜の菲薄化と亀裂に重要な役割を果たす組織メタロプロテアーゼを阻害する。 その結果、アディポネクチンは、動脈硬化性プラークの安定性維持に寄与している。 さらに、アディポネクチンは、再灌流障害から心筋を保護し、圧力過負荷や心筋梗塞後の病的な心筋リモデリングを防止する。 ヒトでは、血漿アディポネクチン値は、BMI、糖尿病、その他の危険因子を調整した後、CADおよび心筋梗塞のリスクと関連していた。 また、低アディポネクチン血症は、冠動脈疾患患者の複雑な冠動脈病変と独立に関連していた。 古典的な炎症性疾患と同様に、アディポネクチンは末期心血管病や進行したうっ血性心不全において逆説的に上昇することが知られている。 1593>

以上より、アディポネクチンの心代謝疾患における複数の有益な作用が報告されている。 しかし、ヒトの代謝機能障害におけるアディポネクチンの因果関係には疑問が持たれている。 さらに、ヒトにおけるアディポネクチン投与の治療効果については、これまで報告されていない。 メンデルランダム法を用いた最近の研究では、アディポネクチン遺伝子多型とインスリン感受性の関連性が示され、インスリン抵抗性におけるアディポネクチンの因果関係が支持されました＜1593＞。