要旨
目的 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者の肝線維化における喫煙の役割を解析し、関連する危険因子を探索することを目的とした。 方法 NAFLD患者225名を対象とした横断的研究である。 そのうち127人が非喫煙者、98人が喫煙者であった。 肝硬度（LS）値が7.4kPaより高い場合、肝重度線維症と診断された。 NAFLDの診断基準は、制御減衰パラメータ（CAP）値が>238 dB/mであることとした。 CAPとLS値はFibroScanを用いて測定した。 結果は以下の通り。 FibroScanでは、喫煙者のLS値は非喫煙者に比べて有意に高かった（10.12±10.38kPa vs. 7.26±6.42kPa, )。 喫煙者における肝線維化および肝線維化進行患者の割合は，非喫煙者に比べて有意に高かった()． 単変量解析では，年齢，体重，AST高値，PLT低値，喫煙がNAFLD喫煙者の肝線維化の危険因子となり，多変量解析では，年齢（OR = 1.029, ），AST高値（OR = 1.0121, ），喫煙（OR = 1.294, ）はNAFLD患者の肝線維化の独立危険因子となることが明らかにされた． さらに、NAFLDの喫煙者では、高AST値（OR = 1.040, ）、喫煙指数（OR = 1.220, ）、糖尿病（OR = 1.054, ）が肝線維化の独立したリスクファクターであった。 結論 本研究は、NAFLD患者において喫煙が肝線維化と密接に関連していることを示した。 喫煙するNAFLD患者に対しては，優先的にスクリーニングを行い，肝線維化のリスクがある場合には適時に介入すべきである＜479＞＜3866＞1. はじめに
肥満とそれに伴うメタボリックシンドロームの増加により、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は慢性肝疾患の重要な原因となっている 。 欧米諸国では20～30％の人がNAFLDを発症していることが疫学調査から明らかになっています。 米国肝臓学会の定義によると、NAFLD は過度の飲酒歴を伴わない肝脂肪症と脂質の蓄積を特徴とする疾患である 。 病態の変化により、NAFLDは単純性脂肪肝（非アルコール性脂肪肝）、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変の3段階に分けられる。
NAFLD はメタボリックシンドロームと密接な関係がある . 肥満、2型糖尿病、脂質異常症はNAFLDの重要な危険因子であると考えられている。 NAFLDはメタボリックシンドロームだけでなく、生活習慣の乱れとも密接な関係がある。 NAFLDの重要な危険因子である上記の3つの因子は、いずれも不健康な生活習慣と関連している。 したがって、NAFLDは一般に不健康な生活習慣に関連した疾患と考えられている。 多くの研究により、不健康な生活習慣を改めることでトランスアミナーゼ値が低下し、NAFLDが改善することが明らかになっている。 それは抗酸化システムを損傷する可能性があります。 喫煙は慢性B型肝炎（CHB）感染者における肝線維化および肝硬変のリスクを高めるが、喫煙とNAFLDの関係を調べた研究はわずかである。 鈴木らは、NAFLD患者において喫煙がアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の高値と関連することを報告している。 また、別の研究では、喫煙はNAFLDの独立した危険因子であると報告されている 。 これらの著者らは喫煙がNAFLDの発生に関連することを確認しているが、喫煙がNAFLD患者の肝線維化を促進するかどうかについての研究報告はない。
そこで、本研究ではNAFLDの喫煙者と非喫煙者を登録し、喫煙者における肝線維化について解析した。 肝線維化の危険因子を探索し、NAFLDの喫煙者における肝線維化のスクリーニングと早期診断のための医学的根拠を提供した。 方法
2.1. 対象者
NAFLD患者計225名を対象とした横断的研究であった。 そのうち127名が非喫煙者、98名が喫煙者であった。 すべての患者は、2015年5月から2018年4月まで厦門大学第一付属病院から募集された。 患者は、以下の基準を満たした場合に含まれた：過去の勧告による制御減衰パラメータ（CAP）値>238 dB/mの診断基準によるNAFLDの診断と、超音波検査による確認 。 逆に、以下の基準を満たした患者は除外された。 (1)試験開始6ヶ月以内に肝脂肪症を誘発する薬剤（例：コルチコステロイド、エストロゲン、メトトレキサート、アミオダロン）の使用、(2)C型肝炎、D型肝炎、ヒト免疫不全ウイルスとの併発の証拠、 (3) 自己免疫性肝臓疾患、 (4) 大量のアルコール摂取またはアルコール乱用（アルコール摂取量が10g/日未満として定義）、。 厦門大学第一付属病院の施設審査委員会は、本研究を承認した。 登録された各患者はインフォームドコンセントを提供した
2.2. FibroScan Test
肝線維症と脂肪症は、肝硬度（LS）とCAP値に基づいて診断された.FibroScan Testは、肝硬度（LS）とCAP値に基づいて診断された。 これらの値は、FibroScan（Echosens, Paris, France）を用いて、専門的な訓練を受けた技術者がメーカーの説明書に従って評価した。 LS値はキロパスカルで、CAP値は1メートルあたりのデシベルで表した。 LS値の四分位範囲（IQR）と中央値の比（IQR/M）は、ばらつきの指標として算出した。 少なくとも10回の有効な測定、60％以上の成功率、IQR/M比＜1442＞0.3の手技のみを信頼性が高いとみなし、解析に使用した。 CAP値は、LS値と同じ基準で、同じ信号で、有効な測定器を用いて測定し、LS値と同じ体積の肝実質で同時に肝超音波減衰が得られることを確認した。 NAFLD患者のうち、CAP値が>238 dB/mであれば、これまでの勧告に従って、肝性脂肪症と診断された。 患者情報の収集
人口統計学的特徴、身体検査、および臨床検査結果を含む患者情報を収集した。 評価された人口統計学的特性は、年齢、性別、喫煙歴などであった。 身長と体重を含む身体検査の結果が記録された。 血圧は、FibroScan検査後に測定された。 血小板（PLT）、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、ALTなどの臨床検査結果は、標準的な手順で収集された。 これらの臨床検査結果は、FibroScan検査後14日以内に標準的な自動化技術で得られたものである。 喫煙指数＝1日のタバコ摂取期間
血圧は標準的な水銀血圧計を使用して測定した。 すべての患者は測定前に少なくとも5分間安静にするように言われた。 各患者は少なくとも3回の血圧測定を必要とし、それぞれ1分の間隔を置いた。 3回の測定値の平均値が解析に用いられた
2.4. 統計解析
連続変数は平均値±標準偏差で、カテゴリー変数はパーセンテージで表した。 2群間の差が統計的に有意であるかどうかを検出するために、カイ二乗検定とt検定を使用した。 単変量および多変量ロジスティック回帰分析を用いて、NAFLD患者における肝線維化および進行した肝線維化に関連する危険因子を探索した。 統計解析にはSPSS for WindowsのData Analysis and Quality Control Program version 13.0を適用した。 患者の人口統計学的および臨床的特徴
NAFLDの患者225名が本研究に登録された。 これらの患者のうち，98名が喫煙者（喫煙群），127名が非喫煙者（非喫煙群）であった。 喫煙群では男性の割合が非喫煙群に比べ有意に高かった（）。 喫煙群の患者さんの体重は、非喫煙群の患者さんより高かった()。 非喫煙群では糖尿病患者の割合が喫煙群に比べ有意に少なかった()． 血清中のALT、AST、PLTの値は、表1に示すように、両群間で同程度であった。
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3.2. 2群間の肝線維化の比較
肝線維化の状態を比較した（表2）。 喫煙群のLS値は非喫煙群に比べ有意に高かった（10.12±10.38kPa vs 7.26±6.42kPa, )。 喫煙群では肝重度線維化および高度線維化患者の割合が非喫煙群に比べ有意に高かった()．
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グループ別の肝臓線維化および高度線維化割合
3.3項． NAFLD患者における線維化に関連する危険因子
NAFLD患者における線維化に関連する危険因子を探索するために単変量解析および多変量解析を実施した。 その結果を表3に示す。 単変量解析では，NAFLDを有する喫煙者において，年齢，体重，AST高値，PLT低値，喫煙が肝線維化に関連する危険因子であった。 逆に多変量解析では、年齢（OR = 1.029, ）、高 AST レベル（OR = 1.0121, ）、喫煙（OR = 1.294, ）が NAFLD 患者の肝線維化の独立したリスクファクターであることが示された。
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3.4. 肝線維化を伴うNAFLD患者と伴わない患者の臨床的特徴
NAFLDを有する喫煙者の肝線維化の関連因子をさらに分析するために、喫煙者を線維化サブグループと非線維化サブグループに細分化した。 これら2つのサブグループの臨床的特徴を表4に示す。 線維化群の平均年齢（）とAST値（）は非線維化群に比べ有意に高く、線維化群のPLT値は非線維化群に比べ低かった（）。 また、線維化群では糖尿病患者の割合が非線維化群に比べ有意に高く（）、喫煙指数は線維化群で非線維化群に比べ有意に高かった（）。
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表4 肝線維化を伴う・伴わないNAFLD患者喫煙者の特徴
3.5． NAFLDを有する喫煙者の線維化に関連する危険因子
NAFLDを有する喫煙者の肝線維化に関連する因子をさらに分析し、その結果を表5に示す。 単変量解析の結果、年齢、AST高値、PLT低値、喫煙指数、糖尿病がこれらの患者の線維化の危険因子であった。 逆に多変量解析では、高 AST 値（OR = 1.040, ）、喫煙指数（OR = 1.220, ）、糖尿病（OR = 1.054, ）がこれらの患者の肝線維化の独立したリスクファクターであることが示され た。
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4.考察
本研究において，喫煙がNAFLDと密接に関連していることが確認された。 さらに，NAFLDにおける肝線維化との密接な関連も確認した。 NAFLDの喫煙者のLS値はNAFLDの非喫煙者のLS値より有意に高値であった。 NAFLD患者において、高齢、高AST値、喫煙は肝線維化の独立した危険因子であることが判明した。 逆に、喫煙者のNAFLDでは、高AST値、喫煙指数、糖尿病が肝線維化の独立した危険因子であることが判明した。 これらの結果は、喫煙はNAFLDの肝線維化と関連するだけでなく、喫煙指数が高くなるにつれて肝線維化のリスクを高めることを示唆するものである。 広く受け入れられている結論は、NAFLDは遺伝・環境・代謝に関連した疾患であるということである 。 カロリーや果糖の高い食品、精製された炭水化物、砂糖入りの飲料の摂取はNAFLDと関連している. 最近、NAFLDの遺伝的修飾因子がいくつか同定された。 その中で、最も特徴的な遺伝的関連はPNPLA3であり、これは当初ゲノムワイド関連研究によって同定され、複数のコホートで確認されたものである . 肝生検はNAFLDの診断のためのゴールドスタンダードです。 しかし、肝生検は侵襲性が高いため、ルーチンに行うことはできない。 フィブロスキャンや超音波検査などの非侵襲的な技術がNAFLDの診断に使われ始めている。 その正確さは多くの研究で確認されている。
喫煙によって生じる毒性・有害物質は、チトクロームP450や炎症性サイトカインなどの抗酸化系を損傷する可能性がある . CHB感染や肝硬変に対する喫煙の影響は報告されているが、喫煙とNAFLDの関係については限られた情報しかない。 浜辺らは、喫煙がNAFLDの独立した危険因子であることを報告している。 鈴木らは、NAFLD患者においてALT高値と関連することを報告しています。 ここでは、喫煙がNAFLDにおける肝線維化の独立したリスクファクターであることを明らかにしました。 NAFLD患者に対しては、適時禁煙教育を行うべきであり、肝線維化検査も必要である。 しかし、我々はNAFLD患者における喫煙指数と肝線維化の関連性を見いだした。 しかし、この集団では、喫煙指数と肝線維化グレードは、我々の研究では用量反応性を示さなかった。 さらに、NAFLDの喫煙者では、糖尿病と喫煙指数が線維化の独立した危険因子であることを見出した。 喫煙と糖尿病の関係はよく知られている。 NAFLDの喫煙者が糖尿病と診断された場合、肝線維化発症の可能性が高まる可能性がある。 本研究では、喫煙を伴うNAFLD患者において、糖尿病が肝線維化の独立した因子であることを明らかにした。 全NAFLD患者において糖尿病が肝線維化の独立した因子であるとは認められなかったが、その理由は、我々の研究に登録された患者数が比較的少なく、喫煙のないNAFLDにおいて糖尿病と診断された患者はわずか12名であったためであると考えられる。 さらに、喫煙はDMの独立した危険因子でもあるため、すべてのNAFLD患者におけるDMと肝線維化の関連性が損なわれる可能性がある
本研究にはいくつかの限界がある。 第一に，本研究のサンプルサイズは比較的小さい。 第二に，本研究のデータは単一施設から収集されたものである。 本研究の横断的な性質を考慮すると，結論を裏付けるためにプロスペクティブ研究が行われるべきである。 NAFLD患者における肝線維化のスクリーニングと早期診断のために、我々の結果を確認するための多施設臨床研究も正当化される。
結論として、喫煙はNAFLDにおける肝線維化と密接な関係がある。 高齢、高AST値、喫煙はNAFLDにおける肝線維化の独立したリスクファクターである。 逆に，NAFLDの喫煙者では，AST高値，喫煙指数，糖尿病が肝線維化の独立した危険因子である。 NAFLD患者については、優先的にスクリーニングを行い、肝線維化の危険因子を有することが判明した場合には、適時に介入すべきである。
Data Availability
この研究の結果を裏付けるために使用したデータは、要望に応じて対応する著者から入手可能である。
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。
著者らの貢献
Hongjie OuとYaojie Fuはこの仕事に平等に貢献した。
謝辞
研究において看護師が役立つ援助を行ったことに感謝したい。