CASE REPORT
多結節性甲状腺腫、骨粗鬆症、十二指腸潰瘍の既往がある64歳女性から数か月前から無力感と呼吸困難がみられた． 初診時の検査ではHb 9 g/dLであった。 血液内科を受診したところ、低出血の正常細胞性貧血、総蛋白8.2g/dL、アルブミン4.2g/dLが検出され、血液内科に紹介された。 血清免疫固定法でIgG Kappaのピークが認められた。 骨髄吸引では、骨髄腫細胞に類似した異常な特徴を持つ、主にモノクローナル成分を含むびまん性形質細胞腫と免疫表現型が認められた。 形質細胞の割合から、この病態は意義不明のモノクローナル・ガンマ症と分類された。 クレアチニン値は1.6 mg/dL、クレアチニンクリアランスは23 mL/minであり、腎臓内科に紹介された。 抗核抗体，抗ミトコンドリア抗体，抗サイトプラズム抗体は陰性であった． 蛋白尿は352mg/24hで，尿中免疫固定法ではモノクローナルピークは認めなかった． 腎臓の超音波検査では，腎臓は9.5cmと10.5cmであり，皮質髄質領域は温存された． その後、高血圧が発症し、腎機能が徐々に悪化し、クレアチニン値は4.7mg/dLに達した。 皮下細胞組織生検ではCongo red染色は陰性であった。 心エコー検査では，左室肥大を伴わない拡張機能不全を認めた． 蛋白尿は800 mg/24hに達し，免疫固定法ではモノクローナルIgGκ型とアルブミンの痕跡が認められた。
皮下腎生検を行い，凍結ミクロトームで得られた3 μmスライスに対して通常の光学顕微鏡，免疫組織化学および直接免疫蛍光法により試料を分析した． 光学顕微鏡では、重度の糸球体病変と慢性尿細管間質性腎症、リンパ球優位の中程度の炎症性浸潤、硬化した糸球体を伴う萎縮性尿細管群により、全体的に歪んだ構造を示した。 10個の糸球体が確認され、そのうち3個は硬化していたが、残りの糸球体には小葉状の裂け目、結節状の傾向を伴う顕著なびまん性メサンギウム肥大（図1、2）、細胞成分、PAS+物質、網目状の外観が認められた。 PAS+物質はボーマン嚢内や尿細管基底膜にも観察され、Masson三色染色では親フクシノフィリックに見える領域であった。 Congo red法で染色されるものはなかった。
直接免疫蛍光法（FITC）では、抗IgG、抗IgA、抗IgM、抗C3、抗C1q、抗カッパ鎖、抗ラムダ鎖の抗血清が使用された。 各スライスで2つの糸球体を見ることができた。 注目すべきは、糸球体、尿細管基底膜、ボーマン嚢に抗カッパ鎖の血清が固定されており、髄質に見られる間質物質も含まれていたことである（fig. 3）。 病理診断では，κ鎖沈着性腎症，慢性尿細管間質性腎症であった． 現在、慢性血液透析を受けています。 メルファランとプレドニゾンの投与を開始し，モノクローナルIgGのピークを減少させることができた． 8331>
DISCUSSION
Dysproteinemic disordersは、Bリンパ球のクローンによる免疫グロブリン合成が特徴である。 これらの疾患は、Igの沈着や沈殿による腎症など、さまざまな形の腎臓病を伴う。 軽鎖沈着症の患者では、典型的なカッパIg断片が無秩序な粒状で蓄積し、「骨髄腫腎」で見られる結晶性沈着、アミロイドーシスの線維性沈着、免疫タクト糸球体症の微小管状沈着とは異なっている。 このような構造的特徴の違いにより、臨床像が異なってくる。 例えば、骨髄腫腎では急性増悪でも急速に腎不全に進行し、メサンギウム沈着が主体の状態ではネフローゼ症候群のような臨床像になる1
粒状または線維性組織の沈着形成の要因は明確に解明されていない。 患者さんの軽鎖をマウスに注入すると、患者さんと同じような腎臓病変が生じます。 2 同様に、いくつかのin vitroの研究では、アミノ酸組成やタンパク質の正味の電荷が沈着形成を決定しうることが示されている3。例えば、患者の大部分では、通常より鎖が長くあるいは短く、それが沈殿を起こしやすいことに関連していることが当初観察されていた。 最近の研究では、当初検出されなかった鎖を調べたところ、N-グリコシル化されており、これが沈殿の能力を高め、血清中の検出を困難にしていることがわかった4。さらに、配列解析の結果、異常の多くは抗原結合に関わる分子領域内に局在しており、抗原として働く異物との接触が沈殿形成の最初のステップになる可能性があることがわかった5。 本症例は、一見して低度の蛋白合成異常と尿中排泄異常が、重篤で急速かつ特徴的な腎疾患に関連していることから、蛋白タイプの重要性が特によくわかる例といえる。 軽鎖沈着症患者の腎臓への影響は一定で、ほとんどの患者が腎不全と蛋白尿を発症します6。最大で55％の症例がネフローゼ症候群を呈し、蛋白尿が1g/d以下の患者では、尿細管間質症候群が主な臨床像となります7。 血尿は最大で40%の症例に認められます。終末期までの経過は通常急速で、蛋白尿の程度が異なる患者間で類似していることがよくあります。 他の臓器への影響はアミロイドーシスほどではなく、肝腫大や肝機能障害の可能性があり、心臓への影響はめったに認められません。 この病気は、リンパ腫、白血病、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫などの他の病気と関連することがあり、最大で50％の症例で診断されます。 10-15％の患者さんでは、血液中にも尿中にもモノクローナル免疫グロブリンは検出されません。
腎生検標本を光学顕微鏡で分析すると、常に基底膜の外側に好酸性PAS陽性物質が沈着していることがわかります。 糸球体病変はより不均一で、結節性糸球体硬化症が最も特徴的である。 メサンギウム結節はPAS陽性のコンゴレッド陰性物質からなり、ほとんどの場合、細胞増多を伴います。 初期あるいは軽症の場合は、メサンギウム基質の増加と軽度の細胞増多、基底膜の軽度の肥厚が認められるのみである。 8 動脈の基底膜に関連した沈着物のほか、細動脈や管周囲の毛細血管も観察されることがある。 糖尿病性結節性糸球体硬化症との鑑別診断が必要です。 この疾患では、Kimmelstiel-Wilson¿s結節が糸球体周辺に多く認められ、滲出病変やヒアリン沈着が遠位動脈内にも認められることがあります。 アミロイド性腎症との鑑別は、コンゴレッド染色で行いますが、軽鎖沈着は陰性です。
免疫蛍光法では、主にカッパ型の抗軽鎖抗血清が尿細管基底膜に沿って固定されます。 糸球体の沈着は基底膜に多く、結節自体にはあまり見られず、固定は尿細管に比べ弱いのが一般的である。 結節を認めない患者では、メサンギウムの関与が認められる。
ボーマン嚢の基底膜に軽鎖が線状に沈着することもあり、血管壁にも常に存在する。 免疫蛍光法はアミロイドーシスと比較して強陽性であり、沈着を形成するIg分画は一般に一定の領域である1
電子顕微鏡では基底膜の外側とメサンギウム結節に沿った電子密度の高い物質の粒状の沈着が観察される。 基底膜は保存されている。
腎外沈着は全く無症状のものから重度の器質的機能不全まで様々であるため、病状の進展は様々である。 発表されたシリーズでは、診断時からの生存期間は1ヵ月から10年まで様々である。
治療は、モノクローナル蛋白を産生する形質細胞クローンを除去する化学療法により、免疫グロブリンの産生を減少させることに向けられる。 若年者では骨髄移植が併用されます。 血中および尿中の免疫グロブリンが消失するだけでなく、メサンギウム結節性病変や軽鎖沈着が退縮する症例も観察された。 9 腎代替療法を開始しても、腎機能が著明に改善した症例も報告されている。 移植後は常に再発する。 10
Questions
リベラ博士（シウダッドレアル総合病院）：「血液学的完全寛解が得られないと移植の適応はない。 意義不明のモノクローナル・ガンマ症と診断され、糸球体濾過量の低下と軽度の蛋白尿を伴う腎臓病変を持つ患者は頻繁に遭遇します。 ほとんどの患者さんは高齢で、2型糖尿病や動脈硬化などの腎臓病変を併発しています。 そして、その臨床像は、腎血管硬化症あるいは糖尿病性腎症と診断される。 このような場合、血液や尿の免疫固定法の結果は軽鎖腎症の存在を示しているのでしょうか？ どのような免疫グロブリンや軽鎖が最も腎毒性が高いのでしょうか。
R: 免疫固定法で主にκ型の軽鎖が検出されれば（10-15%は検出されないことを念頭に）、特に腎動脈硬化症に原因不明の蛋白尿を伴う場合や、急速に進行する糖尿病性腎症の場合はこの腎症の存在を指摘することが出来ます。
腎毒性は沈着コンフォメーションによって決定されるようだが、κアイソタイプがほとんど同定されている。 しかし、Ig鎖の異なる変異が沈着のタイプに関与している可能性がある。 アミロイドーシスの場合、λ鎖の異なる可変領域が異なる組織への親和性を決定することも観察された11
ポベダ博士（バルセロナ、ベルビッジ病院）。 あなたの症例は、軽鎖腎症の予後が悪いことを明確に示しています。 一方、早期に化学療法を行えば、良い結果が得られると指摘する著者もいます。 これは早期診断の重要性を物語っています。
R: 70歳以上の患者さんにおける意義不明のガンマグロブリン血症の有病率は3％で、この割合は年齢とともに増加します。 腎疾患を説明できる合併症も、すでにコメントしたように非常に頻度が高いです。 ですから、すべての症例で生検を予定することは効率的ではないと考えます。 腎不全の原因が他に見つからない場合、あるいは原因不明の腎機能悪化が生じた場合に限定して適応すべきと考えます。 将来的には、病態の原因となるタンパク質の構造的な特徴を検出することができれば、興味深いことです。 銀メテナミン染色による糸球体が強陽性です。 軽鎖症の他の症例でも同じようなことが見られたのでしょうか？ マドリードのクリニック大学病院で受診した患者さんでは、メサンギウム結節、および拡大した尿細管基底膜は強い好アルゲン性を示します。 しかし、Tisher¿Brenner¿s textbook of Renal Pathology などの腎臓病理学の本では、糸球体沈着は銀法で陰性であることがドグマとして確立されています。
R: 実は、同じような症例で陽性であることも報告されています。 銀法は有用だと思いますが、時間経過や銀染色との親和性が異なる鎖の組成を多分に考慮し、結果の解釈には注意が必要です。