4.3. JAK-STAT経路
JAK-STATシグナルは、多くのサイトカイン、ホルモン、成長因子を通して細胞外から核にメッセージやシグナルを伝達し、特定の遺伝子の転写を変化させることを仲介している。 この経路は、細胞質キナーゼに依存する酵素結合型受容体の一種であるサイトカイン受容体から構成され、細胞内にシグナルを伝達する。 インターフェロンやインターロイキンなどのリガンドが受容体に結合すると、細胞内で受容体が活性化され、多量体化する。
哺乳類では、Jak1、Jak2、Jak3、Tykという4種類のJakが知られており、それぞれが2本以上のポリペプチド鎖からなる特定のサイトカイン受容体に結合している。 二量体化（場合によっては多量体化）により、2つの受容体ユニットのJak（ヤヌスキナーゼ）が近接し、両者が互いに交差リン酸化し、チロシンキナーゼドメインの活性を高める。 リン酸化されたチロシンは、STATや他のシグナル伝達経路のドッキング部位として機能する。 STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) は潜在的な転写因子であり、不活性時には細胞質内に閉じ込められている。 STATには多くの種類があり、それぞれがシグナル伝達において重要な役割を果たすSH2ドメインを有しています。 STATのSH2ドメインは、活性化されたサイトカイン受容体のホスホチロシン残基と結合する。 さらに、JakはSTATをC末端のチロシン残基でリン酸化し、受容体から遊離させる。 離脱したSTATのSH2ドメインは、2番目のSTATタンパク質のリン酸化チロシン残基との結合を促進し、ホモ2量体またはヘテロ2量体を形成する。 STAT二量体は核内に移動し、そこで特定の制御配列に結合し、細胞の生存、増殖、分化のためにその転写を刺激する。
正のエフェクターの他に、しばしば反応を停止させる負のレギュレーターがいくつか存在する。 そのうちのいくつかは以下のとおりです。
- Suppressors of Cytokine Signaling (SOCs) : 活性化したSTATはSOCsの転写を開始し、最終的にSOCsタンパク質はリン酸化Jaksと結合して、その過程で経路を終了させます。
- Protein Inhibitors of Activated STAT (PIAS) : PIASタンパク質はSTAT二量体と結合し、STATとDNA応答エレメントの相互作用を阻害し、それにより標的タンパク質の転写を阻害する。 PTPsはエフェクター分子を脱リン酸化して不活性化し、シグナル伝達を負に制御する。
4.4. TGF-β経路
トランスフォーミング成長因子βは、ホルモン、エフェクター分子、または多くの細胞応答を制御する局所メディエーターとして作用できる多機能の酵素である。 シグナル伝達のリガンドには、TGFβそのもの、骨形成タンパク質（BMP）、抗ミューラーホルモン（AMH）、アクチビン、ノダールタンパク質などがある。 これらのタンパク質は、膜の細胞質側にあるセリン・スレオニンキナーゼドメインを含む酵素結合型受容体の助けを借りて進行する。 これらの受容体は、主にタイプIとタイプIIの2つのクラスからなり、シグナル伝達に必要な特定の方法で結合している。 SARA (The SMAD Anchor for Receptor Activation) とHGS (Hepatocyte Growth factor-regulated tyrosine kinase Substrate) は、TGF β経路をさらに媒介するタンパク質である。 シグナル伝達経路は以下のように進行する：
- TGF- βリガンドは、タイプIIホモダイマーに結合してタイプI受容体のリン酸化と活性化を引き起こす。
- 活性化すると、受容体複合体は制御タンパク質であるSmad 1、Smad 2、Smad 3に結合し、リン酸化する。 リン酸化されたSmadは受容体から解離し、Smad 4と結合する。
- Smad複合体は解離して核内に入り、DNAの特定部位に結合して標的遺伝子の発現を制御する。
TGFβシグナルは細胞の成長、細胞分化、増殖、アポトーシスなど様々な細胞プロセスに関与している。 このメカニズムは、クラスリンを介したエンドサイトーシス、スマッド複合体の形成の阻止、したがってTGF-β経路の遮断など、いくつかの経路を介したフィードバック阻害によって制御されています。 細胞内ホルモン受容体
ステロイドや甲状腺ホルモンの受容体ファミリーは、ホルモンが結合すると遺伝子発現を活性化するため、転写因子として機能する。 ステロイド・甲状腺ホルモン受容体スーパーファミリーの受容体は細胞質にあり、疎水性の細胞膜を自由に通過できるため、親油性のホルモンリガンドとこの区画で結合します。 リガンドと結合すると、ホルモン-受容体複合体は核に移動し、ホルモン応答要素（HRE）と呼ばれる特定のDNA配列に結合する。 ホルモン受容体複合体がHREに結合すると、関連する遺伝子の転写速度が変化する。 ヒトゲノムの解析により、48の核内受容体遺伝子が発見された。
これらの遺伝子の多くは、2つ以上の受容体アイソフォームを生み出すことが可能である。 核内受容体はすべてリガンド結合ドメイン（LBD）とDNA結合ドメイン（DBD）を持っている。 ステロイド受容体 III は、ホモダイマーとして DNA に結合する。 ステロイド受容体 I はヘテロ二量体として DNA に結合する。 レチノイドX受容体（RXR）、肝臓X受容体（LXR）、ファルネソイドX受容体（FXR）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）などは、ステロイドホルモンや甲状腺ホルモン受容体と同じように親油性リガンドと結合する受容体の例である
ステロイドホルモンもすべてコレステロールから派生してきたものである。 しかも、ビタミンDを除いて、すべてコレステロールと同じシクロペンタノフェナントレン環と原子番号体系を持つものである。 炭素原子数21のステロイドはプレグナン、炭素原子数19と18のステロイドはそれぞれアンドロスタン、エストランと呼ばれる。 レチノイン酸とビタミンDはプレグネノロンからではなく、それぞれビタミンAとコレステロールから派生しており、残りのステロイドホルモンはすべてプレグネオロンから派生している。 ホルモン-受容体複合体は、転写因子として働く。 この複合体は核に移動し、ホルモン応答因子として知られるDNA配列に結合し、遺伝子を活性化する
4.6. 2成分系：
細菌や植物では、2成分系（TCS）によるシグナル伝達が行われ、細胞間コミュニケーションや細胞外シグナルに応答している。 細菌では2成分系はどこにでも存在する。
2成分系には、センサーとなるヒスチジンキナーゼと呼ばれる膜貫通型タンパク質があり、ヒスチジン残基を含む自己リン酸化活性を持ち、ヒスチジンキナーゼの後に位置する応答制御因子には、保存されたアスパラギン酸残基が含まれています。 ヒスチジンキナーゼ（HK）は、特定のヒスチジンを持つヒスチジンホスホトランスファードメインと第二のATP結合ドメインの2つのドメインを持っています。 レスポンスレギュレーター（RR）も2つのドメインを持ち，1つは保存されたアスパラギン酸からなるレシーバードメイン，もう1つはエフェクタードメインである． その結果、C末端のキナーゼドメインに存在する保存されたヒスチジンにATPからリン酸残基が移動する。 このリン酸はヒスチジンからレスポンスレギュレーターの保存されたレシーバードメインに存在する保存されたアスパラギン酸に移動する。 アスパラギン酸のリン酸化は、RRの構造変化を引き起こし、RRのエフェクタードメインの活性化を引き起こし、その結果、シグナルは、遺伝子発現のオフまたはオンに特異的に細胞応答を媒介するために生成される。 そして、このリン酸を内部レシーバードメインのアスパラギン酸残基に転移し、その後、このリン酸をヒスチジンリン酸転移タンパク質またはヒスチジンリン酸転移酵素に転移し、保存されたアスパラギン酸残基を含む末端応答制御因子に転移させるのです。 このシステムをホスホアレイシステムと呼びます。
4.7. クオラムセンシング
クオラムセンシングは、遺伝子発現を制御することにより、細菌の生理的プロセス（運動性、能力、抱合、共生、病原性、胞子形成、抗生物質生産）や協調的活動を制御するメカニズムとして定義される。 この機構では、自己誘導物質と呼ばれる拡散性の低分子シグナル分子を感知・応答することにより、細菌細胞間のコミュニケーションが行われ、その濃度が細菌細胞の密度を規定する（両者は正比例の関係にあるため）。 この機構は、バクテリアの集団密度の確認、バイオフィルムの形成、バクテリアのコロニー形成、競争相手からの保護、環境の変化に対応する能力など、様々な機能を発揮するのに役立っている。
クオラムセンシングは、遺伝子発現を制御する遺伝子発現制御因子やセンサーが、それぞれの自己誘導因子と相互作用することで行われる協調的な活動の開始を担い、このシグナル伝達により自己誘導因子も自身の遺伝子発現を誘導する。 クオラムセンシングは細菌の個体数密度に対応して行われ、細菌個体数の変動に応じた変化が起こり、その状況に応じて転写活性化因子やセンサーを司る遺伝子発現と自己誘導因子の相互作用も変化するため、遺伝子発現を司る協調活性も変化する。 このような遺伝子発現の変化は、自己誘導物質の濃度が最小閾値刺激濃度レベルとして検出されたときに起こる。
細菌には3種類のクォーラムセンシングクラスが存在し、以下に示す。
第一のクラスはアシルホモセリンラクトン（AHL）をシグナル分子として持つLuxI/LuxRシステムによって支配されており、グラム陰性細菌にこのタイプのクォーラムセンシングが存在する。 AHLは、S-アデノシルメチオニン（SAM）のホモシステイン部位と特定のアシル-アシルキャリアー蛋白質（アシル-ACP）がカップリングすることにより生成します。このカップリングでホモシステイン部位がアシル-ACPのアシル側鎖に結合し、この中間体がラクトン化することにより、アシル-HSLが生成し、メチルチオアデノシンを放出することになります。 特定の細菌種のメンバーが応答し、特定の信号分子を認識した結果として、ユニークなAHLは、各細菌種によって生産されています。 合成後、AHLは拡散し、同族のLuxRタンパク質に認識され結合し、LuxRの活性化が起こり、AHL-LuxRの複合体は標的遺伝子のプロモーターに結合し、その遺伝子の転写が開始される。
これはグラム陰性菌のクオラムセンシングの図ですが、転写活性化を定義するには、遺伝子の転写を活性化するための特定の閾値濃度が必要で、その濃度以下ではどんな転写も行われません。
第二のクラスは、シグナル分子として小さなペプチドを持つオリゴペプチド媒介二成分系を支配し、このタイプのクォーラムセンシングはグラム陽性菌に存在します。 グラム陽性菌では、自己誘導物質は細胞膜を通過できず、自己誘導ペプチド（AIP-5〜25アミノ酸）と呼ばれるこの誘導物質のセンサーや受容体が膜貫通タンパク質であり、ここでは、AIPの受容体はヒスチジンキナーゼタンパク質と呼ばれ、細胞質反応制御因子とともにペプチド信号伝達を介して遺伝子発現を調節することにより信号伝達を行う2コンポーネント信号伝達系が存在する。 AIPはABCトランスポーターによって細胞内から外部に分泌される。
3番目のクラスはluxSにコードされたオートインデューサー2によって支配され、このタイプのクオラムセンシングはグラム陰性菌だけでなくグラム陽性菌にも存在する。 ビブリオ・フィシェリは、多くの海産動物を宿主として共生している。 ビブリオ・フィシェリは、ルシフェラーゼという酵素を産生することで光を発生する。 このため生物発光と呼ばれ、細菌がAHLsクオラムセンシングに応答して高濃度に存在すると、青緑色の発光を示すようになる。 この発光は、海洋生物に存在する光器と呼ばれる特殊な器官に細菌が高濃度で定着すると起こるが、Vibrio fischeriは遊離状態では発光を起こさず、暗闇で発光が現れる。 化学走性は細菌の鞭毛運動、餌の探索、毒を感じるような防御の場合などに重要な役割を果たす。 化学物質の濃度が高い方向に動くことを正の走化性、逆に濃度が低い方向に動くことを負の走化性と呼ぶ。 運動性細胞の走化性誘導物質には、走化性物質（ケモカイン、ホルミルペプチド）と走化性物質（アミノ酸、無機塩類、一部のケモカイン）があり、走化性物質が存在すると細胞は前進方向に動き、走化性物質があると反対方向あるいは化学物質から離れた方向に動きます。 どちらの化学物質も、膜貫通タンパク質である受容体と相互作用することによって、シグナル伝達を行う。 化学走性には、膜貫通型受容体であるヒスチジンキナーゼ蛋白質と、特定の化学物質に応答して遺伝子発現を調節することでシグナル伝達を進める細胞質応答制御因子の2成分系が存在する
E.大腸菌の鞭毛は化学走性によって支配されており、鞭毛の動きは細菌の遊泳行動と相関している。反時計回りの鞭毛回転では細菌は前進し、これに伴って細菌は直線的に泳ぐが、この種の運動は反時計回りに回転すると鞭毛が一束になるために達成される。 時計回りの鞭毛回転の間、前方へのバクテリアの動きは、このバクテリアと共に停止され、その場で転がるようになる。 このような動きが起こるのは、時計回りの回転で鞭毛の束が別々に壊れ、それぞれの鞭毛が別々の方向を向くからである。 化学的勾配が存在しない場合、細菌の動きはランダムであり、この場合、細菌は前方/実行に移動します。 このように泳ぎ、しばらくすると止まってしまい、転がるようになる。 化学的勾配が存在する場合、化学吸引剤が存在する場合、タンブルは少なく、長いランが発生し、化学撥水剤が存在する場合、少ないタンブルとともに反対方向に長いランが発生します。
鞭毛運動は前述のように2成分系によって起こる。ここで受容体はMethyl-accepting Chemotaxis protein（MCP）として知られ、受容体のメチル化はメチル基転移酵素であるCheRによって行われ、アダプター蛋白質のCheWは一方では受容体に結合し他方はセンサー蛋白質に結合してCheAと連結している。 CheA は保存性の高いヒスチジン残基を持つセンサーヒスチジンキナーゼである。 化学物質がMCPに結合すると、MCPが活性化され、CheWが活性化され、CheAが活性化されるというカスケードが形成され、活性化したCheAは自身の保存ヒスチジン残基を自己リン酸化し、そのリン酸をCheYに受け渡します。 その結果、ChsYが拡散し、鞭毛スイッチタンパク質FliMや鞭毛モータータンパク質と相互作用し、鞭毛の回転を反時計回りから時計回りに変化させることがわかった。
CheYは鞭毛モーターを制御する役割を担っている。 べん毛1本の回転が変化すると、べん毛束全体が乱れ、転倒する。 CheYのリン酸化状態は数秒間持続し、CheZによってリン酸化が解除されると、CheYはシグナルの終端を担う。 CheZによってCheYは不活性化される。 アトラクターが結合すると、受容体が不活性化され、CheAとCheYのリン酸化が低下し、その結果、鞭毛が時計と反対回りに回転し、バクテリアが順方向に走り、泳ぐようになる。 通常より高濃度のリガンドが存在すると、細菌は感作される。
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