要旨
目的． 危険因子を評価し、術後甲状腺機能低下症（PH）のリスクを評定するための簡単なスコアリングシステムを開発すること。 方法は以下の通り。 対照前向き研究として、甲状腺良性疾患に対して甲状腺摘出術を受けた患者109名を12ヶ月間追跡調査した。 臨床データとPHの関係を解析し、有意性を確認した。 重要な危険因子と臨床的意義に基づくリスクスコアリングシステムが開発された。 結果 PHの有意な危険因子は、TSH（甲状腺刺激ホルモン）値が高いことと、患者の体重に対する残存甲状腺重量の比率（導出重量指数）が低いことであった。 危険因子の対数に基づいて、術前TSH値が1.4mU/Lより大きい場合は2点、0.8-1.4mU/Lの場合は1点とした。 派生する体重指数が0.8 g/kg未満は1点とした。 これらの点数を合計してリスクスコアリングシステムを算出した． リスクスコア0-1，2，3により，PHの発生率は7.3％，30.4％，69.2％であった。 結論 PHの危険因子は、術前のTSH値が高いことと、導出体重指数が低いことである。 我々が開発したリスクスコアリングシステムは、術前にPHのリスクを有する患者を特定するための有効かつ信頼性の高いツールである。 はじめに
甲状腺摘出術後の術後甲状腺機能低下症(PH)は依然として予測不可能である。 報告されている発生率は0%から43%の範囲である。 甲状腺機能低下症の初期症状は、眠気、疲労、および体重増加である。 PHはL-サイロキシンで治療されるが、不整脈、骨減少症、骨粗鬆症を引き起こす可能性もある。 しかし、甲状腺摘出術を受けた患者の中には、甲状腺の状態が正常であるため、甲状腺ホルモン補充を必要としない人もいます。 甲状腺機能低下症になるリスクの高い人を術前に知ることができれば、最適な甲状腺切除量を選択するのに役立つだろう。 甲状腺癌の外科的治療は甲状腺全摘術であるという一般的なコンセンサスがある一方で、良性甲状腺疾患患者に対する最適な手術方針は依然として議論のあるところである。 現在、甲状腺半切術の適応は、大きな良性結節、濾胞性新生物、圧迫による症状である 。 甲状腺腫瘤摘出術を行う主な理由は、反回喉頭神経麻痺や副甲状腺機能低下症などの術後合併症の発生率が低いと考えられていることと、術後の甲状腺安静状態を達成しようとするためである … しかし、残った腺に小さな(<1cm)結節があっても、患者がPHを発症するリスクが高い場合は、最適な手術のタイプは甲状腺全摘術になる可能性がある。 さらに、甲状腺機能低下症の予測は患者のケアを改善することになる。高リスクの患者には、より綿密なモニタリングや甲状腺ホルモン補充療法の早期開始が望ましいだろう。
この問題から、術前の残存甲状腺機能を予測する正確で簡単な基準の確立に関心を持つようになったのである。 最近、我々のレトロスペクティブパイロット研究により、甲状腺機能低下症の3つのリスクファクターが明らかになった：術前のTSHレベル、年齢、患者の体重に対する残存甲状腺重量の比率 。 我々の目的は、潜在的な危険因子のリストを拡張して前向き研究を行い、PHのリスクを評価するスコアリングシステムを開発することである。 材料と方法
我々は、2010年1月から2012年12月まで甲状腺切除術を受けた患者の前向き研究を実施した。 甲状腺半球切除術は，片側の甲状腺葉，峡部，および存在する場合は甲状腺錐体葉の切除と定義された。 (1)術前に甲状腺機能低下症のため、または結節の成長を防ぐために甲状腺ホルモン剤を服用していた場合、(2)甲状腺悪性腫瘍の病理診断があった場合、(3)後に甲状腺全摘術を受けた場合、(4)甲状腺ホルモンまたは血清TSH値を変化させることがわかっている薬剤を服用中の患者さんは調査から除外されました。 すべての患者は術前ユーチロイド状態であった。
患者は甲状腺摘出術後の甲状腺機能により、甲状腺機能、TSH、レボサイロキシン（LT3）およびリオサイロニン（LT4）レベルが正常範囲内の患者を「ユーチロイド群」、甲状腺機能低下症患者を「甲状腺低下群」の2群に分けている。 甲状腺機能低下症は、甲状腺ホルモン値の正常下降を伴う、または伴わないTSH値の上昇と定義された。 我々の施設でのTSHの正常範囲は、0.4から4.0mU/Lであった。
患者は、性別、年齢、体重、身長、BMI（体格指数）、術前の血清TSH、フリーT4、T3ホルモン値、アンチサイロイドペルオキシダーゼレベル、甲状腺特性、および余剰および最終病理分析として考えられる危険因子の分析が行われた。
残葉の重量は、超音波検査による測定値を用いて、楕円体法に従って以下の式で算出した：(g)= 0.508 × (残葉の長さ(cm)) × x (葉の幅(cm)) × x (葉の深さ(cm)). 患者さんの体重に対する残存甲状腺重量の比率を算出しました。 (g/kg) = (g)/患者の体重(kg)。 この比率を派生体重指数と定義した。
連続変数についてはStudent -test、名目変数についてはカイ二乗検定を使用して、甲状腺機能低下群と真性甲状腺群の差の統計的有意性を分析した。 次に，一変量解析で有意とされたすべての因子を用いてロジスティック重回帰を行った。 各危険因子の対数（オッズ比）に基づき、因子を甲状腺機能低下症に対する価値に基づいてスコアに割り付けた。 スコアリングシステムはHosmer-Lemeshowの適合度検定で検証された。 9960>
3.結果
PHは109例中20例（18.3%）で発症した。 これらの症例の90％は術後2～6カ月で発症した。甲状腺機能低下症は術後2カ月後に12例（60.0％）、6カ月後に6例（30.0％）で診断された。 術後12ヶ月以降に新たに甲状腺機能低下症を発症した症例は2例（10.0％）であった。 残りの患者は研究期間中、甲状腺機能低下症のままであった。 我々は、術後2ヵ月後に血清TSH値が高いが正常で、術後に甲状腺ホルモンを服用しなかった患者を注目した。 これらの患者の血清TSH値は10ヶ月に0.7mU/Lずつ漸減していた（図1）。 これらの患者の2ヶ月後、6ヶ月後、12ヶ月後のTSH値の推移を、すべての真性甲状腺患者および甲状腺機能低下症患者と比較して、図1に示した。 甲状腺機能正常群と甲状腺機能低下群の患者の特徴を表1に示す。
|
| 変数 |
Euthyroid group |
Hypothyroid group |
|
|
| 年、42歳 |
182.0.0.1.3 ± 11.8 |
44.2 ± 17.8 |
0.58 |
| 男性 |
16.9%
15.0% |
0.27 |
| 女性 |
83.1% |
85.0% |
|
| 患者の身長、m |
1.70 ± 0.09 |
1.66 ± 0.08 |
0.05 |
| 患者の体重、kg |
73.5 ± 15.5 |
74.7 ± 16.6 |
0.05 |
0.77 |
| 患者BMI |
25.2 ± 4.2 |
27.1 ± 6.1 |
0.11 |
ASA ≦ 2 |
64.2% |
61.8% |
0・.10 |
|
| BMI: body mass index; n.s.: difference being not significant.
|
Table 1
Euthyroid groupとHypothyroid groupにおける患者の特性について。
図1
Euthyroid 患者とHypothyroid患者の血小板切除後のTSH値推移。
術前の平均血清TSH値は、甲状腺機能低下症群1.42±0.67mU/Lに対し、甲状腺機能正常群0.85±0.46mU/L（）である。 平均残存甲状腺重量は、甲状腺機能低下症群で4.17±1.82g、甲状腺機能低下症群で7.05±4.32g（）、派生重量指数（患者の体重に対する残存甲状腺重量の割合）は0.0±1.0であった。
興味深いことに、患者の平均身長は甲状腺機能低下症群()の1.66±0.08mに対し、甲状腺機能正常症群()は1.70±0.09mであった。 しかし、患者の体重（73.46 ± 15.46 kgに対して74.70 ± 16.56 kg（））とBMI（25.19 ± 4.24 対 27.10 ± 6.08 （））には群間で有意差はなかった。 また、患者の年齢、性別、術前の血清アンチサイロイドペルオキシダーゼ、フリーT4、T3値、右側対左側の甲状腺切除、甲状腺エコー、結節数、切除した腺と残った腺の重量、病理解析に有意差はなかった(表2)。 最も一般的な最終病理解析では、濾胞性腺腫（37.6％）および多結節性甲状腺腫（32.1％）が示された。
|
| 予測因子 |
甲状腺正常群 |
甲状腺機能低下群 |
|
|
| 年齢、歳 |
42.3 ± 11.8 |
44.2 ± 17.8 |
0.58 |
| 患者身長、m |
1.70 ± 0.09 |
1.66 ± 0.08 |
0.05 |
| 患者 BMI |
25.1
1.3 ± 0.8 |
1.2 ± 0.8 |
1.3 ± 0.5 1.3 ± 0.5 1.0 ± 0.5
1.0 ± 0.5 |
BMI |
27.1 ± 6.1 |
0.11 |
| 結節数 |
0.15 |
| Single, % |
69.1 |
67.6 |
Multiple, % |
30.1 |
| Single, % |
30.0
30.19 |
32.4 |
| 甲状腺残存重量、g |
7.05±4.32 |
4.17±1.0 |
甲状腺残存重量、g
| 32.4±1.0 |
32.4±1.0 |
32.0±1.082 |
0.005 |
| Derived Weight Index, g/kg |
0.094 ± 0.050 |
0.057 ± 0.025
0.005 |
0.005
Derived Weight Index, g/kg |
0.07 ± 0.094 ± 0.050 |
0.07± 0.025001 |
| 術前血清TSH値、mU/L |
0.85 ± 0.46 |
1.42 ± 0.67 |
0.1%以下 |
0.00004
| 術前血清LT3値、mU/L |
4.4 ± 0.9 |
4.1 ± 0.7 |
0.1%未満 |
0.07
| 術前血清LT4値、mU/L |
13.3 ± 2.2 |
12.5 ± 3.3 |
0.28 |
| 術前ATPOレベル |
30.0 ± 1.0 |
術前ATPOレベル |
| 術前LT4値 |
9.0 ± 16.3 |
0.45 |
| ヘミシンク切除側、右、% |
54.3 |
75.0 |
0.1 |
|
|
| TSH: thyroid-stimulating hormone; ATPO: antithyroid peroxidase; BMI: body mass index; n.s: difference being not significant.
|
表2
hemithyroidectomy後のeuthyroidとhypothyroid患者間の一変量解析
多変量解析でのPHの有意予測因子には術前の血清TSH値（）と派生する体重指標（）があった。 これらの予測因子は、PHを予測するためのロジスティック・モデルに用いられた。 ロジスティック回帰式に従って、予測モデルは各変数のカットオフ値まで単純化された。 術前TSH値の変数は3群（カットオフ値0.8および1.4mU/L）に、派生体重指数は2群（カットオフ値0.08g/kg）に分割された。 各変数群における PH 発症の確率を考慮し、術前 TSH 値には最高得点の 2 を、導出体重指数には最高得点の 1 を割り当てた（表 3）。 スコアの合計が推定された。 甲状腺機能低下症の発生率は、リスクスコア0〜1、2、3により、それぞれ7.3％、30.4％、69.2％であった（表4）。 Hosmer-Lemeshow適合度検定により、モデルはよく較正されていることが示唆された。 PHを予測するモデルの総合的な予測能力は85.4％であった。
|
| 因子 |
基準 |
得点 |
|
術前TSH値, mU/L |
≦0.1 |
| 術前TSH値, 0.8 |
0 |
| 0.9-1.4 |
1 |
| >1.4 |
2 |
|
| Derived Weight Index, g/kg |
≥0.08 |
0 |
| <0.08 |
1 |
|
表3
得点システムを生成するための各有意要素の予測点数。
|
| カットオフ点 |
感度 (%) |
比重(%) (%) |
甲状腺機能低下症の確率 (%) |
|
| 0 |
96 |
74 |
3.甲状腺機能低下症の確率は？5 |
| 1 |
92 |
64 |
8.0 |
| 2 |
75 |
82 |
30.4 |
| 3 |
38 |
87 |
69.2 |
|
|
表4
リスクスコアによる術後甲状腺機能低下症の発生確率。
4.考察
良性甲状腺疾患に対して甲状腺切除術を受けた後に甲状腺機能低下症を発症した患者が18.3%という我々の発見は、文献で報告されている他のものと一致している。 報告されている発症率は0%から43%で、多くは15%から30%である。 我々の研究では、甲状腺摘出術後のTSH値をモニターするために、血清TSHを術後2ヶ月に、6ヶ月と12ヶ月に再度評価した。 血清TSHの半減期は約7日であるため、残存甲状腺葉から産生されている甲状腺ホルモンを正確に評価するには、術後に血清TSH値を測定する前に少なくとも4〜5回のTSHの半減期を待つ必要がある
しかし、90％のPH患者は術後2ヶ月と6ヶ月で検出された。 12ヶ月後には10%の症例で発症した。 術後の血清TSH値が高いが正常であった患者の2ヶ月後の血清TSH値は徐々に低下し、甲状腺機能は正常になっていた。 これらの患者は研究期間中、甲状腺機能正常のままであった。 従って、甲状腺摘出術後12ヶ月の最終的な甲状腺機能の状態を判断することができる。
我々は、PHの発生率は術前の血清TSH値の高さと有意な相関があることを発見した。 術前のTSH値に加えて、PHを発症した患者は、甲状腺の残量と患者の体重の比が、甲状腺のユーティリティーの状態を保った患者に比べ、低かった()。 いくつかの研究で、PH発症の危険因子について調べられている(表5) . 彼らは、提案されている危険因子の中には、術後にしか判断できないものもあれば、術前に検出できるものもあることを指摘している。 その中でも、術前の TSH レベルが PH と有意な関係を持つことがよく指摘されている。 我々の知る限り、甲状腺機能低下症と患者の体重に対する甲状腺残量比の関係を示したのは、我々の研究が初めてである。 この比率は、単に甲状腺残量（）よりも感度の高いパラメーターである。
|
| 研究 |
国 |
年 |
|
PH発症 |
の予測因子は以下の通り。 甲状腺機能低下症
|
| McHenry and Slusarczyk |
米国 |
2000
71 |
35%
リンパ球の浸潤。 切除腺の重量 |
| Buchanan and Lee |
イギリス |
2001 |
158 |
24.1% |
リンパ球浸潤；甲状腺抗体の有無 |
| Millerら |
USA |
2006
90 |
27% |
術前の血清TSHレベル；年齢
| Kohら |
2006
Miller ら(Users.com) |
韓国 |
2008 |
136 |
42.6%
術前血清TSH値、リンパ球浸潤、術前ミクロソーム抗体、サイログロブリン抗体価高 |
| Moon et al. |
韓国 |
2008 |
132 |
36.6%
術前の血清TSH値；残存甲状腺量 |
| Wormaldら |
2008 |
2008
2007 |
200820072007
2009 |
20092006Moonら(1992)
アイルランド |
2008 |
82 |
18.3%
術前血清TSH値；リンパ球浸潤 |
| de Carlucci Jr.ら |
2008
2008 |
2008 |
2008 |
Perfume J. ら1838 |
ブラジル |
2008年 |
168 |
32.8% |
術前血清TSH値、残存甲状腺量、チロペルオキシダーゼ抗体値高、右葉切除と左葉切除 |
| Suほか(2008) |
ブラジル
2008 |
32.8% |
2008 |
20082009
オーストラリア |
2009 |
294 |
10.9% |
術前の血清TSH値；甲状腺炎；甲状腺抗体高値 |
| Beišaら(Australia). |
リトアニア |
2011 |
216 |
22% |
術前血清TSH値、年齢、派生体重指数 |
| 友田ほか |
2011 |
2011 216> 22%
日本 |
2011 |
260 |
24.4%
術前血清TSH値；年齢 |
| Johnerら |
カナダ |
2011 |
117 |
21.4%
21.4% |
20.0% |
20.0% |
20.0% |
20.0% |
20.0% |
30.0% |
30.0% |
術前血清TSH値；リンパ球浸潤 |
| Chu and Lang |
中国 |
2012 |
263 |
14.0%。4% |
年齢；術前血清TSH値；経過観察期間；甲状腺炎；抗ミクロソーム抗体陽性 |
| Saidら(1992)， |
2012。 |
アメリカ |
2013 |
1240 |
34% |
術前血清TSH値；年齢；甲状腺炎 |
| 本研究 |
Lithuania |
2014
109 |
18.6%
18.0% |
。3％ |
術前血清TSH値
Derived Weight Index |
|
|
| : hemithyroidectomy数、TSH：thyroid stimulating hormone（※注）。
|
表5
PHの予測因子に関する研究
他の研究では、甲状腺炎もPHと関連していると指摘されている。 甲状腺炎と診断された患者は、甲状腺摘出術後に甲状腺機能低下症を発症しやすく、甲状腺摘出術後の甲状腺ホルモン補給の必要性が有意に増加することが分かった 。 甲状腺炎は、リンパ球の浸潤が増加することも特徴である。 また、手術時の甲状腺内のリンパ球浸潤は、甲状腺機能低下症の予測因子となる可能性があるとされている 。 しかし、これらの因子は術後に確実に評価できるものであり、術前の甲状腺機能予測には適さない。 したがって、我々はこの変数を解析に加味しなかった。 甲状腺機能低下症の危険因子に関する他の報告では、抗TPO抗体、多結節性甲状腺腫、術前甲状腺中毒症との関連も指摘されている。 しかし、年齢、性別、患者の体重、肥満度、抗TPO抗体、甲状腺エコー、結節数、切除・残存腺の重量、病理学的解析に関して、我々の2群間に有意差は認められなかった。 残葉の重量は、医師に依存する超音波検査からの測定値を用いて算出した。 また、甲状腺腫瘤切除術の技術的性能は非常に簡単で、峡部の切除を含むとされているが、切除範囲に小さな違いが存在する可能性を排除できず、残存甲状腺量が少ないと甲状腺機能低下症のリスクを高めることが示されているためである。
しかし、我々のデータは術前の甲状腺機能低下症を予測する簡単で正確なリスクスコアシステムの構築に有効である。 実用的な観点からは、個々の患者がPHを発症する確率を予測できることは、診断と治療計画を立て、手術の種類を選択する際に価値がある。 高リスクの患者には、より緊密なモニタリングや早期の甲状腺ホルモン補充療法を開始することが望まれる。 結論
甲状腺摘出術の後、およそ5人に1人が甲状腺機能低下症を経験する。 これらの症例の90%は術後2-6ヶ月で発現し、甲状腺機能の最終状態は甲状腺摘出術後12ヶ月で判断できる。 現在の研究では、甲状腺機能低下症発症の最も重要な予測因子は、術前の血清TSH値および患者の体重に対する残存甲状腺重量の比率であることが示されている。 我々の研究で提案した簡単なリスクスコアリングシステムは、術前に甲状腺機能低下症になるリスクのある患者を特定するための有効で信頼できるツールである。
倫理的承認
Vilnius地域生物医学研究倫理委員会による試験登録番号は158200-129-05LP8。
利益相反
著者はこの論文の出版に関して利益相反がないことを宣言している。
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