牛のヨーネ病 – 記事1｜コーネル大学獣医学部

これは、牛のヨーネ病に関する最新情報を紹介するシリーズの最初の記事である。 この記事は、獣医師とその顧客がこの病気を予防または制御できるようにすることを目的としており、AABP 食品安全委員会が 1999-2000 年に発表したオリジナルのシリーズを許可を得て改編したものです。

Clinical Description and Epidemiology of Johne’s Disease in Cattle

Prepared and edited by Don Hansen and Christine Rossiter of the AABP Food Safety Committee

Host range

Johnese disease is an infectious bacterial disease that mainly affects the intestinal tract and associated lymph nodes of ruminants.牛はヨハネ病の感染症である。 感染の多くは不顕性感染であるため、個体だけでなく、群れの問題でもある。 本疾患の病態や徴候は様々で、牛、羊、山羊、鹿、山羊、ヘラジカ、カモシカなど、世界中の飼育下、放し飼い、外来の多くの種類の反芻動物で感染が報告されています。 また、ウマ、ウサギ、霊長類などの非反芻動物でも孤立した症例が報告されていますが、これらの種はヨーネ病の重要な貯蔵庫であるとは考えられません。

ヨーネ病の原因菌とその遺伝子DNAの成分がクローン病（CD）の人から分離されているが、この発見の意義は定かではない。

原因菌

ヨーネ病はMycobacterium avium subspecies paratuberculosis（地図）というマイコバクテリアによって引き起こされています。 ヒトの結核やハンセン病、動物の結核の原因菌であるマイコバクテリウム・ボビス、ツベルクリン、レプラの遠縁にあたる菌である。 (Mapは結核やハンセン病を引き起こさない）Mycobacterium aviumとも非常によく似ているが、DNAプローブによって検出される独特のIS900 DNAエレメントの存在によって区別される。

摂取後、Map菌は腸粘膜細胞、特に回腸のパイエル板で取り込まれ、直ちに居住マクロファージに飲み込まれる。 Mapはマクロファージの中でゆっくりと増殖し、感染に成功するとマクロファージを破壊して増殖を続ける。 Mapは、スイッチが入った後も、マクロファージの免疫反応を回避する巧妙な能力を持っている。 しかし、すべての感染が成功するわけではなく、一部の曝露された個体では免疫反応によって最初の感染の進行が妨げられる。 これらのメカニズムはほとんどわかっていないが、曝露量と曝露回数、菌株、個体の免疫生物学が関与している。

感染した動物は、細菌を増殖させ排泄するので、ヨーネ病の汚染と暴露の主な原因となります。 この菌は動物の外では増殖しないが、細胞壁が保護となり、ほとんどの中程度の環境では1年以上生存することが可能である。

病気の兆候

感染はゆっくりと進行するため、牛は病気の兆候を示す前に何年も感染していることがある。

一旦これらの徴候が最終的に起こると、それらは下痢の断続的な発作を含み、それは最終的に慢性的になり、体重減少、そして一般的に、食欲があります。 感染した動物の中には、最初はただ元気がないように見えるものもあります。 感染した牛は通常、発熱しません。 この病気の兆候は、他のいくつかの病気と混同されやすく、分娩、餌の変更、移転などのストレスのかかるイベント時に発生することがあります。 1029>

臨床症状の原因

マイコバクテリアは、回腸の特殊な細胞（M細胞）に取り込まれる。 M細胞はパイエル板でマクロファージやリンパ球に菌を提示する。 細胞性免疫系は、より多くのマクロファージやリンパ球をその場所に呼び寄せることによって、侵入に反応する。 リンパ球はさまざまなサイトカインを放出し、マクロファージの細菌殺傷能力を高める。

マクロファージは融合して大きな細胞になり、リンパ球とともに感染組織に大量に浸潤する。 これが腸の肉芽腫性肥厚につながる。 免疫反応の後期には、細菌はマクロファージから腸管内腔に脱出し、動物は糞便中にMapを排出し始める。

最終的には細菌は血管系にも脱出し、抗体を刺激する。 しかし、この体液性免疫は、細胞内に局在しているため、Mapの制御には大きな役割を果たさない。

結局、Mapに対する効果のない免疫応答は、個々の動物における臨床疾患の発症に寄与する要因の組み合わせを生み出すことになる。

いつ牛群の感染を疑うか

明らかな答えは、慢性的な下痢をする牛や、食欲旺盛なのに体重が減っている牛がいることである。 しかし、中には感染していても正常に見え、臨床症状が出る前に淘汰される牛もいます。 そのため、牛の所有者によっては、自分の牛群が感染していることに気づかないこともあります。 これらの牛群に共通する不満は、牛群の生産量がそれほど高くないことです。

牛群の生産量が低い原因を探るには、成績の悪い数頭の牛でヨーネ病の検査をすることが勧められます。 他の牛群では、オーナーが下痢や体重減少を起こした1頭以上の牛を見て、原因としてヨーネ病を疑うこともある。 慢性的に感染している牛群では、臨床症状を示す1頭に対して、5～15頭が不顕性感染しており、ヨーネ病の兆候を示さないことがあります。 (図2参照）

無症状感染の説明

ヨーネ病は、通常4つのステージを経る感染症である。 このステージは、感染した動物が長い間健康に見え、診断検査で初期の感染を発見できない理由を説明するのに役立つ。 (図1）ステージIは初期感染であり、動物は感染しているが病気の兆候を示さず、細菌を環境中に排出する可能性もなく、診断検査でも検出されない。 Stage IIでは、感染は進行するが、動物はまだ臨床的な徴候を示さない。 しかし、この菌は糞便培養で検出できるほど大量に排泄されることがあり、まれに血清検査で検出可能な抗体を持つことがある。 これらの動物は、他の動物に感染する。 ステージIIIの動物は病気の初期症状を示し、多くの診断テストでは感染動物を陽性として検出する。 マイコバクテリアと抗体の仮想的な濃度は、感染の段階を通じて変化する。 横線は検査の検出レベルを表し、細菌がIII期後半およびIV期全体でより検出可能であることを示す。

IV期は感染の明白な臨床的終末期である。

ヨーネ病が定着した牛群では、動物は病気の4つの段階すべてに存在する。 感染と拡大の程度によりますが、臨床的なヨーネ病（ステージIV）を発症する各動物は、兆候を示さない他の感染ステージの5から15匹の動物を表しているかもしれません。

共通の感染源

1. 最も一般的な感染源は糞便または糞尿です。 異常な状況を除いて、感染は生後数カ月で始まる。 動物は年齢とともに抵抗力がつくが、抵抗力が完全につくことはない。
   しかしながら、通常の動物飼育条件下では、このような大量の細菌にさらされることはおそらく稀である。 つまり、例えばスタンチョンやタイストール牛舎で感染した乳牛の成牛が、隣に立っている牛に感染することはないのです。 肉牛の群れでは、大量の病原体が地上飼育の飼料に付着することがあるため、他の動物、特に若い家畜へのリスクが高まります。 幼獣の感染の大部分は、細菌が付着した糞便を誤って摂取したことが原因です。 糞尿に汚染された乳頭を吸ったり、生まれたストールで汚染されたバーを舐めたり、成牛の糞尿に触れることができる場所に収容されたりすることで、若い動物がこの微生物を摂取する機会があるのです。 ヨーネ病は、通常、感染しているが健康そうに見える動物が牛群に入ってきたときに感染します。 病気が進行するにつれて、排泄されるバクテリアの頻度と数は増加する。 ステージIIIまたはIVの動物からは、毎日何十億ものヨーネ菌が排泄される可能性があります。 飼い主が気づかないうちに、子牛や群れの仲間に感染が広がっていきます。 2042>
2. もうひとつの感染源は、感染したダムの乳や初乳です。 感染した雌牛の乳からヨーネ菌が排泄される可能性は、病気が進行するにつれて高くなります。 ステージIIIおよびIVの牛の36％が初乳や乳汁中にヨーネ菌を保有している可能性があるという研究報告があります。 子牛が母親と一緒にいて毎日授乳する肉牛群では、初乳や乳汁を介して感染する可能性が高くなります。 これらの細菌は母乳を通して直接排泄されるか、乳頭や乳房、子牛が吸おうとする場所の糞便中に存在する可能性があります。
3. 子宮内での曝露は子牛の感染源となる可能性があります。 母牛が病気の後期段階にある場合、胎児が胎内で感染する可能性があります。 ダムの疾病ステージIIIおよびIVでは、8％から40％の胎児が子宮内で母親から感染しています。 感染した胎児は流産したり、成牛になるまで感染を示さない子牛が生まれたりすることがあります。 子宮内感染が、成獣になるまで生き残った動物の診断検査にどのような影響を与えるかは不明です。 ステージ I のリスク ステージ II のリスク ステージ III のリスク ステージ IV の抗体 ステージ I および II の母牛から胎児への細菌感染は低い。 感染動物の糞尿で汚染された水や飼料も感染源となる可能性がある。 これらの感染源は十分に定量化されておらず、そのリスクは汚染の程度、感染動物の有病率、曝露された動物の年齢および感受性によって評価されなければならない。 考慮すべき潜在的な感染源には、浅く淀んだ水源、分娩または給餌中に汚染された飼料、水はけの悪い沼地、過放牧または糞尿に激しく汚染された牧草、感染牛群からのラグーン廃棄物が散布された乾草作物などがあります。

Map は動物由来か

過去 15 年間、人間のクローン病（CD）の原因に Map が関係しているかについて議論が発展しています。 CDは腸管の慢性炎症性疾患であるため、反芻動物のヨーネ病と似ているところがある。 CDは、ヨーロッパや北米の北部の工業地帯で最も一般的な病気です。 過去40年間、その発症率は上昇傾向にあります。 米国では25万人から50万人がCDに苦しんでいると推定されています。 CDの原因は不明ですが、遺伝的素因に加え、環境因子や感染性因子への曝露など、複数の要因が関与していると考えられています。 一般に、CDは腸管免疫系が何らかの刺激に過剰に反応した結果であると考えられています。 地図、その他の感染性因子、正常な腸の流れの中にある細菌やアレルギー性の成分はすべて、CDにおける免疫炎症反応を開始または延長させる潜在的な因子であると仮定されています。 抗炎症剤、腸の外科的切除、免疫調節剤、多剤併用療法などがCDの炎症を抑えるために使用されています。

Current evidence is inadequate to determine health risk

Current evidence does not support or reject a causal relationship between Map and CD. 関連性は、2つの要因の間の因果関係について多くのガイダンスを提供しません。 CDは複雑な疾患であり、その原因を特定するためには、最終的に広範な研究が必要である。

MapとCDの関連性の可能性をめぐる問題には以下が含まれます：

CD患者の組織におけるMap DNA

DNA検出法により、細菌のユニークな遺伝子（DNA）成分を特定し、組織サンプルにMapがあるかどうかを調べることが可能です。 過去10年のいくつかの研究では、CD患者から採取した腸組織で、CD以外の腸の病気を持つ対照患者の組織よりも高い確率でMapのDNAが見つかったと報告している。

Map細菌が少数のクローン病患者から培養された

CD患者の標本からMapを培養する試みはまれで、報告された6～8件の分離には数ヶ月から数年の培養を必要とした。 もしMapがヒトの組織に存在するとすれば、その数は少なく、適応した形で存在することを、この協会の支持者は示唆している。

Does milk pasteurization kill Map?

Epidemiologic studies do not much evidence for specific factors that may be associated with CD, including milk consumption.疫学的研究は、牛乳の消費を含むCDと関連する可能性がある特定の要因について多くの証拠を提供していない。 しかし、Mapは臨床的なヨーネ病の牛から培養されており、暴露要因として牛乳の役割が検討されている。 1996年、英国の研究者は、小売用ミルクサンプルの調査において、7％のサンプルからMap DNAが検出されたことを報告した。 Map DNAの同定は、どの程度存在するのか、その細菌が生きているのかを示すものではない。 その後、米国と英国の研究者は、現在の高温短時間（HTST、72℃、15秒）牛乳殺菌手順がMapを殺すのに適切であるかどうかを調べるために、Mapを混ぜた牛乳サンプルで実験を行いました。 異なる方法によって、相反する結果が得られました。 米国の研究では、ラボスケールの商業用低温殺菌器を使用し、Mapの100％殺菌を報告しました。 英国の研究者はホルダーチューブ法を使用し、低数の有機体の生存を示しました。 1998年、FDAはデータを検討し、米国における商業的なHTST低温殺菌は生乳製品からのハザードを排除するものであると述べました。 英国の研究者が使用したバッチホルダー法は、商業的な方法よりも加熱効率が悪いと主張した。

英国食品基準庁は、小売用牛乳1000サンプル中のMapのDNAと培養による調査を依頼した。 低温殺菌の論争を解決するために、研究者はMapを濃縮して増殖させる技術とDNA検出を組み合わせることによって、Mapの検出を改善することに焦点を当てました。 英国の研究の完全な結果は2001年に発表される予定です。 予備的な報告によると、生乳および小売用生乳サンプルの数パーセントから生育可能なMapが回収されたとのことです。 英国の独立諮問機関である食品基準庁は、牛乳の消費に関するアドバイスや低温殺菌の手順の変更を推奨しなかったが、CDとの関連が確認されるまで、Mapへの曝露のリスクを減らすために、可能なすべてのコントロールを積極的に調査する計画である。

クローン病以前のMapのケース

1998年に発表された医療ケースは、リンパ節腫脹と結核の可能性について評価を受けた5年後にCDを発症した少年についての話を報告している。 CDと診断された後に元のリンパ節を再評価したところ、Mapに特有のDNA IS900配列がリンパ節に他のMycobacteriumと共に存在していることが判明した。 CD発症前にMapが証明された唯一の報告例である。

Multiple antibiotics may help in Crohn’s

Multi antibiotic regimensによる治療が症状の寛解とCD炎症の消失に及ぼす影響を分析する臨床試験が進行中である。 抗真菌剤と広域抗生物質を長期間投与した患者の中には、治療後4年まで寛解の期間が延長し、症状が軽減した例もあった。 CDの典型的な寛解は数ヶ月から数年であるため、これは珍しいことです。

Epidemiologic data do not reveal a cause

CDに関する多くの疫学研究が行われたが、ヨーネ病の可能性のある動物との直接接触など、特定のMap exposure factorsについて検討したものはなかった。 以下は、報告されたものの、CDの原因として考えられることにあまり光を当てていない、より興味深い関連性の例である：

• ある州における米国の研究では、診断されたCDの間に地理的に重複があることが報告された。
• CDの発症率は南北に勾配があり、ヨーロッパや北アメリカ（高度工業国）の北部で最も高い。
• スウェーデンはCDの発生率が最も高い国の一つであり、ヨーネ病の発生率は最も低い国の一つである。
• 家族の構成員がCDのリスクが高いことから、遺伝と何らかの要因への曝露の両方が類似していることが裏付けられる。

注：この記事の情報は、米国動物衛生協会のヨーネ委員会の小委員会である全米ヨーネ作業グループによって検討された。 この資料の一部は、ウィスコンシン大学ヨーネ情報センターのマイケル・コリンズの好意により転用されたもので、ウェブサイトhttp://www.vetmed.wisc.edu/pbs/johnes/.

にも掲載されています。