体液浸透圧とNa+濃度
渇きは、Na+などの非浸透性浸透質の細胞外濃度の上昇によって刺激され、体細胞からの水の浸透圧移動が起こることは以前から認識されている。 したがって、グルコースや尿素の高浸透圧溶液は水分摂取量を増加させないが、NaClやソルビトールの高浸透圧溶液は水分摂取量を増加させる。 この有効血漿浸透圧（pOsm）の上昇は、前脳基底部の血管終末器官（OVLT）に存在する脳浸透圧センサーを刺激する。OVLTは血液脳関門を持たない構造なので、pOsmの変化に容易に反応することが可能である。 実際、動物ではpOsmが1〜2％上昇するだけで喉の渇きを刺激し、さらに上昇すると水分摂取量も比例して増加する。 OVLTからの突起が前交連腹側の末しょう膜にある視索前野中央部のニューロンを活性化すると口渇が刺激されるが、口渇と飲水行動を媒介するその後の神経回路は決定されていない。 OVLT から視床下部の室傍核および上室核への他の投射は、VP 分泌を刺激する。 OVLTを外科的に破壊すると、pOsmの上昇に応じた飲水と神経下垂体VP分泌の両方が消失する。
この配置から、酸素調節は当初、脱水によりpOsmが上昇して渇きの刺激を与え、一方、水を摂取するとpOsmが正常に戻り、渇きの興奮性シグナルを除去して飽和状態になるという単一ループ負帰還系として想定された。 しかし、水分が摂取されてから循環系に現れるまで（そこからpOsmや大脳のオスモレセプターに影響を与えるまで）にかなりの遅れがあるため、浸透圧調節による渇きの制御系はそれほど単純な組織にはなりえないのである。 具体的には、イヌとヒトでは、摂取した水がpOsmを著しく低下させるのに10〜20分かかるが、喉の渇きと水の摂取はもっと急速に終了する（VPの分泌も同様である）。 したがって、その後の水分補給を予期して脳にシグナルを送るような刺激が早期に発生する必要がある。 このような効果は、多くの自律神経機能の制御に見られるフィードフォワード反射に似ている(例えば、消化・同化前の食物の味に反応してインスリンを分泌するなど)
水分摂取の制御におけるこの予測的要素は、Ramsayらによって報告された一連の優雅な調査によって明らかにされた。 彼らの研究はイヌを実験対象としていたが、その後の研究でヒトやヒト以外の霊長類にもその知見が拡大された。 簡単に説明すると、脱水状態のイヌは急速に水を飲むが、血漿の希釈が明らかになるよりずっと前に、わずか数分で水を飲むのを止めることが観察された。 この早期の口渇抑制（および副腎皮質ホルモンの分泌抑制）は、胃瘻を装着して胃から摂取した水を排出し、再水和の可能性をなくした場合でも発生することが確認された。 また、高張NaCl水溶液を飲ませた場合にも、同様の効果が速やかに現れた（ただし、最終的に生理食塩水が吸収されてpOsmが上昇すると、予想されるように、犬は以前よりもさらに口渇が強くなり、VPがより多く分泌されるようになった）。 これらの観察から、水摂取の制御における初期抑制シグナルの重要性が浮き彫りになり、その根拠が示唆された。それは、飲水行為中の急速な嚥下に伴う、口腔咽頭からの脳への神経入力で、これにより犬は自分の摂取量を測定することができる。 この信号には、喉の渇きと副腎皮質ホルモンの分泌を一時的に抑制する作用がある。 その後、摂取した水が吸収され、pOsmが希釈されて正常レベルに戻ると、水分補給により、より持続的な渇きとVP分泌の停止が生じるのであった。 この仮説的な配置は、脱水状態のイヌに、消費した水と同量の水を口腔咽頭をバイパスして胃に挿管しても、渇きとVP分泌の急速な抑制が観察されなかったという知見と一致する
ラットも、異なるメカニズムではあるが、飲水からの早期フィードバックシグナルを利用している。 ラットに高張NaCl溶液を静脈内投与してVP分泌を刺激すると、5分間の飲水により、pOsmの顕著な変化なしにVPの血漿濃度が急速に減少した。 同量の等張生理食塩水を摂取しても血漿中VP濃度に影響を与えなかったので、これらの効果は飲水行為とは無関係であった。 従って、動物たちは摂取した液体の組成に反応しているようであり、その量には反応していない。 さらに、これまでの研究で、喉の渇いたラットが幽門括約筋を結紮すると（それによって胃の排出が妨げられる）水を飲む量が増えること、ラットが胃に水を入れるとpOsmが大幅に低下する前に血漿VPレベルが急速に低下することが分かっていた。
迷走神経の線維は腹部内臓から脳幹の最後野および孤束路隣接核（AP/NTS）へ投射している． この神経線維が摂取した水の初期効果を媒介する可能性と一致し、神経毒カプサイシンの全身注射によりこの感覚神経線維を破壊すると、渇いたラットにかなりの飲み過ぎが起こった。 また、AP/NTSの病変により投射部位を消失させた場合にも、飲み過ぎが観察された。 どちらの場合も、水が消費されたという初期のメッセージをもはや受け取らないかのように、動物は飲み続けた。 OVLTのオスモレセプターが影響を受け、喉の渇きが減少したのは、摂取した水が吸収され、循環血漿が希釈された後であった。 内臓のオスモあるいはNa+受容体もまた、全身的なpOsmの増加が検出される前に、高張NaCl溶液の胃負荷によって口渇が刺激されるという知見から示唆されている。 同様に、一晩の水不足による口渇は、高張食塩水の胃負荷によってかなり増強される。
AP/NTSに病変のあるラットには、浸透調節の障害という他の特徴がある。 喉が渇くと過剰に水を飲むことに加え、静脈内に注入した高張食塩水に対するVPの分泌が鈍く、投与したNaCl負荷の尿中排泄が損なわれているのである。 さらに、内臓のNa+受容体から脱水溶液のシグナルを早期に受け取れなかったのか、高張力NaCl溶液を異常に大量に飲んでしまうのである。 これらの結果は、ラットのオスモレギュレーションにおけるAP/NTSの重要な役割を示唆している。 APには血液脳関門がないため、内臓からの入力に加えて、体液組成の何らかの適切な特徴を直接検出している可能性がある。 また、AP/NTS病変ラットでは、高張マンニトール溶液には正常にVPが分泌されるが、等浸透圧生理食塩水には分泌されないことから、この脳幹領域は、浸透圧調節というよりもNa+調節に関与していることが示唆された。 しかし、循環pOsmの変化が明らかでない場合でも、飲水と神経下垂体分泌は影響を受ける可能性があるため、他の要因も重要である。 例えば、ラットでは内臓のオスモあるいはNa+受容体からの「予期シグナル」がこれらの調節反応に重要な役割を果たします。 これらの受容体はAP/NTSに投射しており、AP/NTSが外科的に破壊された他の知見と一致するNa+調節におけるこれらの脳幹構造の役割を示唆している。 水摂取と神経下垂体VP分泌を制御する関連神経回路の構成は、NaCl負荷とNa+を含まない浸透圧負荷に対するそれらの動作の違い、NaCl食欲、口渇、VP分泌の制御に対するそれぞれの貢献と同様に、まだ解明されていない
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