概要
– 寒冷凝集素性は赤血球表面上の補体で特徴づけられる免疫介在性の溶血性貧血であり、赤血球表面上の補体の存在により、溶血性貧血を引き起こす。
– 半数の患者では溶血が代償されるため、経過観察が適切である。
– 多クローン型と単クローン型があり、前者は自己限定性、後者は慢性持続性溶血である。
– 治療には、溶血を媒介する免疫グロブリンMモノクローナル蛋白の産生を減少させること、そして最近では、まだ承認されていないが、補体を媒介する溶血を除去する補体阻害剤治療がある。
患者1
67歳の男性でヘモグロビンレベルが9.6 g/dL で、地元の腫瘍医に紹介された。 腫瘍医は免疫グロブリンM（IgM）κモノクローナル蛋白を発見し、IgM値は376mg/dLであった。 その後17年間のモニタリングで、IgMモノクローナル蛋白の値は1330mg/dLに上昇した。 地元の腫瘍医はワルデンストレーム・マクログロブリン血症と診断し、化学療法を推奨し、患者はセカンドオピニオンを求めた。
ヘモグロビン値10.2 g/dL，網赤血球数3％，モノクローナル蛋白ピーク1 g/dL，ハプトグロビン値測定不能，総ビリルビン値1.6 mg/dL，直接ビリルビン値 0.3 mg/dLであった。 直接抗グロブリン検査は陽性（2+）、抗補体直接抗グロブリン検査も陽性（2+）であった。 寒冷凝集素価は1:131,072であった． 骨髄生検では，赤血球過形成と15％から20％のリンパ球形質細胞性リンパ腫の浸潤（結節性，間質性の両方）が認められた． 経過観察が推奨され，ヘモグロビン値は6カ月間安定した． 22ヶ月の経過観察後，急性ウイルス性気管支炎を発症した． その結果，ヘモグロビン値6.5 g/dL，網状赤血球数6％となった． 乳酸脱水素酵素（LDH）値は339 U/Lに上昇し，総ビリルビン値は2.5 mg/dLに上昇した． デキサメタゾンが投与されたが，ヘモグロビンの改善はみられず，血糖値は610 mg/dLとなった． その後、患者はリツキシマブ（リツキサン、ジェネンテック／バイオジェン）を4週間投与された。 2ヵ月後，ヘモグロビン値は12.2 g/dLとなったが，ハプトグロビンは測定不能なままであった． 寒冷凝集素価は1:65,536であった。 直接抗グロブリン検査は陽性（2+）のままであった． IgM値は375mg/dLに低下した。
患者2
11歳の小児が発熱と咳、体温39.4℃、心拍数140bpmで受診した。 ヘモグロビン値は8g/dLであった。 白血球数は20,000mm3であった。 アラニンアミノトランスフェラーゼ値は86U/Lであった． 肺炎マイコプラズマの力価は1：320であった． 末梢血塗抹標本では膠原病が認められ，寒冷凝集素は陽性であった． 胸部X線は両側性浸潤を示した． エリスロマイシンの投与が開始された． 2日後，ヘモグロビン値3.8 g/dL，ハプトグロビン値測定不能，LDH値1397 U/Lとなった． 加温赤血球と免疫グロブリン静注を行い，13日後にヘモグロビン値8.7 g/dLで退院となった． 10週後のヘモグロビン値は13.3 g/dLであり，6週後の寒冷凝集素は検出されなかった．
解説
最初の患者は、モノクローナルIgMが赤血球膜に補体を固定し、血管外溶血を起こす古典的な寒冷凝集素病である。 貧血は当初マクログロブリン血症と誤認された。 しかし、このような患者は骨髄への浸潤が20％以下であれば貧血を起こすことはなかったであろう。 溶血は、ウイルス感染が起こるまで代償された。 この患者は支持療法によりベースラインまで回復し、低度の溶血が持続した。
2番目の患者は、古典的な感染後寒冷凝集素病である。 このような疾患は重症化する可能性があるが、一般に自己限定的であり、支持療法で管理でき、完全な治癒が期待できる。
はじめに
寒冷凝集素性溶血性貧血は、免疫介在性溶血性貧血の一種である。 病態はIgM蛋白で、モノクローナル（寒冷凝集素病）、ポリクローナル（通常感染後）である。 IgM蛋白は赤血球表面に補体を固定する。 C3は赤血球の表面に沈着する。 C3転換酵素によりC3aが除去され、赤血球はC3bで覆われる。 単核食細胞系がC3bを認識し、赤血球の断片が結合・除去され、末梢血塗抹標本にスフェロサイトが観察される。 C3被覆赤血球は、補体の直接抗グロブリン検査で認識することができる。 貧血の患者さんで直接抗グロブリン検査で補体が陰性であれば、寒冷凝集素が見つかる可能性は1％に過ぎません。 C3bで被覆された赤血球は最終的に切断され、その表面にはC3dが残るため、溶血は通常、中程度となります。 C3dは単核食細胞系と相互作用しないので、これらの細胞は溶血に対して抵抗性を持つようになる。 この結果、十分に補償された慢性溶血状態となり、これらの患者は輸血に依存しないこともある。
「寒冷凝集素性溶血性貧血」という言葉は、外部環境の温度ではなく、血液銀行の検査室における試験管内の赤血球の挙動に言及しているため、少し語弊がある。 IgMでコートされた赤血球は、抗グロブリン抗血清を加え、37℃でインキュベートした場合にのみin vitroで凝集するため、”warm immunohemolytic anemia “と呼ばれる。 溶血がIgM抗体を介する場合、タンパク質の大きさが赤血球間の空間を橋渡しし、3℃の温度でヒト抗グロブリンを添加しなくても凝集が起こるため、”cold agglutination “という用語が使用されています。
IgM抗体が赤血球表面に補体を固定する場合、ポリクローナルIgMである場合とモノクローナルIgMである場合がある。 ポリクローナルIgMは、感染に対する一次免疫反応の一部である。 ポリクローナル寒冷溶血は小児に発生する傾向がある。 最もよく知られている感染症は、肺炎マイコプラズマとエプスタイン・バー・ウイルスを媒介とする伝染性単核球症である。 しかし、インフルエンザからマラリアまで、あらゆる感染症が溶血を引き起こす可能性があります。 溶血は、抗プログラム死リガンド1阻害剤の副作用として報告されている2。IgM値は一次免疫反応の一部であるため、数週間で減少し、その結果、溶血は一過性に終わる傾向があり、支持療法を必要とするのみである。 寒冷凝集素疾患に関連するIgM抗体は、すべての赤血球に普遍的に存在するI抗原群に特異性を有しています。 抗Pr寒冷凝集素が陽性となった場合、赤血球のクロスマッチングが阻害され、感染後の輸血サポートが困難になることがあります。 専門的な検査機関では、赤血球表面から免疫グロブリンを溶出させることができ、適切な血液のクロスマッチングが可能になる。 しかし、生命を脅かす状況においては、ABOおよびRh適合赤血球の輸血は、急性心血管系障害を防ぐのに十分であり、認識されていない同種抗体が存在する場合でさえ、遅延溶血性輸血反応をもたらし、その後、心血管系の動態が改善されたときに管理できるであろう。
より一般的なシナリオは、IgMタンパク質がモノクローナルである高齢の患者である。 このモノクローナルIgMは通常2g/dL以下の低レベルであり、多くの患者はワルデンストレーム・マクログロブリン血症の基準（クローン細胞による10%の骨髄浸潤）を満たさない。 赤血球に補体を固定する血清モノクローナルIgMの存在により、慢性の免疫性溶血性貧血を呈する。 IgM単クローン蛋白を有する患者377人のレトロスペクティブな解析では、16人（4.2%）が寒冷凝集素による溶血を起こしていた4
献血者のルーチンスクリーニングで低力価の寒冷凝集素が見つかることを認識することが重要である。 これらの寒冷凝集素は低力価で、赤血球膜に対するアビディティも低く、赤血球膜の喪失には至らない。 これらの赤血球は安全に輸血できる。5
臨床的に適切な寒冷凝集素価は一般に1：64より大きく、血管外溶血の典型的な所見を引き起こす。 網状赤血球増加、LDH上昇、ハプトグロビンの消費、間接ビリルビン上昇が典型的である。 増悪は、患者1のように、急性ウイルス感染によって促進されることがある。 この場合、血清遊離ヘモグロビンや尿中ヘモグロビンの上昇を含む血管内溶血の徴候がみられることがある。 寒冷凝集素病の患者は、赤血球膜上の補体が高濃度であるため、結果として、温熱媒介性溶血に用いられる標準的な治療法は失敗する。 コルチコステロイドや脾臓摘出術は、寒冷凝集素疾患患者には一貫して効果がない。 診断のための検査評価の提案を表1に示す。
臨床症状
溶血性貧血は寒冷凝集素疾患の主要な症状であるが、患者には先端チアノーゼおよび静脈血栓塞栓症のリスクも高い。 あるレトロスペクティブな解析では、寒冷凝集素疾患患者の31％が血栓症に対する医療請求を有しており、マッチさせた比較対象では20％であった6。デンマークでの研究では、寒冷凝集素疾患の有病率は10万人当たり1.26人、発症率は10万人年当たり0.18人であった。 診断時の年齢の中央値は68.5歳であった。 この年齢中央値は、IgMモノクローナル・ガモパチーを発症するリスクのある集団に相当する。 29人の患者を対象とした観察研究では、追跡期間中に1人当たり7.1件の重症貧血事象が観察されました。 医療費請求記録を調査したところ、寒冷凝集素疾患患者の31%が血栓塞栓症の医療費請求を行っており、マッチンググループの20%と比較していました6
寒冷凝集素は100年以上前に初めて同定されました。 9 時折、IgGやIgAの寒冷凝集素を持つ患者もいるが、寒冷凝集素は補体を赤血球表面に固定する効率が高いため、その大部分はIgMである。 自己免疫性溶血性貧血の15％は寒冷凝集素疾患に起因すると推定される。 熱振幅の小さい抗体を持つ患者でも、穏やかな周囲温度でも赤血球は循環のアクラル部分で凝集し、補体の固定と補体を介した溶血を引き起こす。 モノクローナルIgMタンパク質は、中心循環部での加温により赤血球膜から剥離する。 IgMは表面には存在しないが、C3bは結合したままであり、赤血球のクリアランスを誘発する。
ノルウェーの研究では、寒冷凝集素疾患の発生率は人口100万人あたり16人で、診断時の年齢の中央値は67歳であった。 91%は風邪による循環器症状があり、74%は発熱性疾患中に貧血が悪化し、半数は少なくとも1回の赤血球輸血を受けたことがあった。 診断時のヘモグロビンの平均値は9.2g/dLであった。 表2は、寒冷凝集素による血液成分の測定が、標準的なコールターカウンターによる偽の結果をもたらした、全く無症状の患者の全血球計算の結果である。 凝集は平均赤血球容積の偽高値と赤血球数の偽低下という結果をもたらした。 11
Mayo Clinicで行われたレトロスペクティブ分析では、診断時の年齢の中央値は72歳で、最も多い症状は先端チアノーゼで、患者の44%に見られた12。寒さをきっかけとする症状は患者の39%に見られ、40%が観察中に輸血を受け、82%が管理のために何らかの投薬治療を受けていた。 事実上全ての患者がモノクローナルIgMタンパク質を保有しているため、骨髄中にモノクローナルタンパク質の合成を担うBリンパ球のクローン集団が見つかることが一般的である。 別の研究では、リンパ球形質細胞性リンパ腫の診断法とされるMYD88変異は、患者のわずか25％にしか検出されず、寒冷凝集素病はクローン性B細胞を伴う明確なリンパ球増殖性疾患であることが示唆された13。 I抗原に対する反応性を予測させるIgH V34の塩基配列は、形態学的に骨髄浸潤を示さない患者でも検出されている14。十分な感度を持つ技術を用いれば、すべての患者の骨髄にBリンパ球のクローン集団が存在すると推定されうる。 これらの症例の中には、悪性リンパ腫のレベルに達するものもあれば、その閾値を下回るものもあるであろう。
体外循環を必要とする外科手術を受ける寒冷凝集素を持つ患者には特別な予防措置が必要である。16 細胞を室温にすると凝集が起こり、膜酸素供給装置を閉塞させて術中に臨床的に重大な貧血を引き起こす可能性がある。 術前のクロスマッチングで寒冷凝集素が発見された場合、クロスクランプ期間中に血液を加温導入することで手術合併症のリスクを軽減できる17。高温血漿交換も抗I特異性を有する寒冷凝集素を有する患者に使用されている。 部屋を29℃に暖め、暖かい毛布、ヒーティングパッド、2台の血液ウォーマーを使用した。
治療
モノクローナルIgM介在性寒冷凝集症患者の約半数は、葉酸補給（慢性溶血の全患者に必要）以上の積極的治療を必要としない慢性安定性貧血を有するであろう。 しかし、症候性貧血や定期的な赤血球輸血を必要とする患者には、同種抗体感作や鉄過剰のリスクを伴う治療が必要である。 初期の治療法はすべて、赤血球膜への補体固定の原因となるIgMモノクローナル蛋白の産生を減少させることを目的としていた。 繰り返しになるが、寒冷凝集素貧血の治療には副腎皮質ステロイドも脾臓摘出も行うべきではない。 これらの患者に使用される治療法の多くは、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症の治療経験に由来するものである。 リツキシマブの単剤投与は、有効であると報告された最初の治療法でした。 患者の約半数はリツキシマブ単剤療法に反応する。 20 寒冷凝集素病に対するリツキシマブ単剤療法の症例シリーズや症例報告が複数発表されています。2～3 g/dL のヘモグロビン値の上昇と 50％以上の IgM 低下を認めるのが一般的ですが、持続的な奏効はほとんど報告されていませ ん。
ボルテゾミブ（ベルケイド、ミレニアム／武田オンコロジー）は、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症でも使用されており、再発した寒冷凝集素病の貧血患者に有効であることが示されている21。しかし、客観的奏効率は50％未満で、追跡調査は比較的短い22。フルダラビンとリツキシマブを組み合わせて使用すると、75％の奏効率と、20％で完全に寛解するとの報告がされている。 しかし、フルダラビン療法は、この集団では免疫抑制だけでなく骨髄抑制も強く、その使用はリスクと慎重に比較検討する必要がある23。あるケースシリーズでは、76%の患者が奏効し、21%が完全奏効、55%が部分奏効であった。 奏効期間は 66 ヵ月以上でした。 24
リツキシマブとベンダムスチン（トレアンダ、ベンデカ；テバ社）も慢性寒冷凝結病に対して高い有効性を示している。 単一群第2相試験で奏効した32例（71％）のうち、40％が完全奏効、31％が部分奏効を示した。 グレード3または4の好中球減少が3分の1の患者さんに認められましたが、感染症を発症したのは11％のみでした。 リツキシマブ／ベンダムスチンは高効率かつ安全であり、寒冷凝集素疾患に対する第一選択療法として検討することができる。25,26
寒冷凝集素性貧血の管理に対する第二戦略は、IgMの生成ではなく、赤血球膜へのC3固定の防止に焦点を当てるものである。 発作性夜間血色素尿症の治療に使用されているC5阻害剤であるEculizumab（Soliris、Alexion社）は、寒冷凝集素病患者への有効性が報告されています。 しかし、エクリズマブはC3の下流で作用するため、理論的には、溶血が血管内で起こり、C9を介して補体カスケードの活性化が起こり、赤血球溶解が起こっている患者さんに主に効果があると思われます。 27 寒冷凝集素疾患にエクリズマブを投与したケースシリーズでは、主要評価項目であるLDH値が有意に低下した。 しかし、残念ながら、臨床的有用性の主要な指標であるヘモグロビンの増加は、9.35g/dLから10.15g/dLにとどまった。 28 C1qの阻害剤はin vitroで凝集を阻害することができ、C1qに高親和性で結合するモノクローナル抗体はin vitro系で古典的補体活性化および溶血を阻害することが示された29。 C1sを阻害する抗体も開発され、現在活発に試験中である30。この薬剤は、毎日輸液ポンプで皮下投与され、溶血を阻止するものである。 6名の患者を対象とした試験では、全員が3.5g/dL以上のヘモグロビン増加を経験し、平均4.3g/dLの増加を示しました。 31 補体阻害剤の投与を中止すると、溶血が急速に再発し、再投与すると再び抑制された32。この疾患における補体阻害剤のさらなる検討が重要である。
結論
寒冷凝集素溶血症は、直接抗グロブリン試験で陽性を示す補体介在性溶血症である。 圧倒的多数の患者において、IgM蛋白が補体固定の原因である。 寒冷凝集素疾患のポリクローナル型は、一次免疫反応に伴う感染後溶血です。 かなり重症化することもあるが、自己限定的であり、一般に支持療法のみを必要とする。 寒冷凝集素病の単クローン型は、通常、リンパ球増殖性疾患（リンパ球形質細胞性リンパ腫または別の種類の低悪性度リンパ球増殖性疾患）を伴います。 治療法は、IgMの産生を防ぐものと、補体カスケードの活性化を防ぐものに分けられる。
開示
ガーツ博士は、Ionis/Akcea、Alnylam、Prothena、Celgene、Annexon、Appellis、Amgen、Medscape、Physicians Education Resource、Research to Practice、Janssenから個人報酬、Spectrumから助成金と個人報酬、Teva、Johnson & Johnson、Medscape、DAVA Oncologyからスピーカー報酬を得ていることを報告しています。 また、AbbVie社のデータ安全性監視委員会、Pharmacyclics社およびProclara社の諮問委員会のメンバーでもある。 i3 Healthの教育プログラムを開発し、Springer Publishingからロイヤリティを受け取っている。 Amyloidosis Foundation、International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation、NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
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