H MODELS FOR TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF THE β-GLOBIN LOCUS
遺伝子操作によるβ-グロービン座の転写、DNase感受性、ヒストンのアセチレン化に与える影響等である。 この複雑な遺伝子座がどのように制御されているかを説明するために、2つの主要なモデルが開発された（レビューとして、Bulger and Groudine, 1999; Engel and Tanimoto, 2000; Fraser and Grosveld, 1998; Orkin, 1995を参照されたい）。 9246>
ループモデル（競合モデル）は、Hispanic欠失要素（LCRを含む）が、β-グロビン遺伝子座の中で発現されるべき遺伝子のプロモーターに直接接触することによって機能すると主張するものである。 転写の開始は、与えられた細胞内の任意の特定の時間に、ただ一つのプロモーターで起こることが示されている（Gribnauら、1998）。 このモデルは、単一のプロモーターの開始は、LCRとの接触に対するプロモーターの競争の結果であると説明する。 このような直接の接触には、明らかに介在するクロマチンのループ化が必要であるが、今のところそのようなループ化の直接的な証拠はない。 LCRと単一のヒト胎児（γ）または成人（β）グロビン遺伝子を含むトランス遺伝子は、発生特異性を持たずに発生を通じて遺伝子を発現した。しかし、LCRと両方の遺伝子を含むトランス遺伝子は正常な発生発現を回復し、遺伝子競争が適切に制御された発現に重要であることを示した（Behringerら、1990; Enverら、1990)。 β-グロビン遺伝子とプロモーターの追加コピーを含む導入遺伝子の分析でも、同様の結論が支持された。 追加のコピーがLCRの近くに配置された場合（胚性∊グロビン遺伝子に取って代わる）、それは、導入遺伝子のずっと下流の通常の位置に存在するβ-グロビン遺伝子のコピーよりも10〜100倍効率よく発現された。 この余分な遺伝子の転写は、胚のグロビン遺伝子だけが正常に発現する、発生の初期段階で検出された。 余分なβ-グロビン遺伝子を正常なコピーのすぐ上流に挿入した場合、2つのコピーからの発現はほぼ同等であった。 重要なことは、トランスジェニックβ-グロビン遺伝子の転写の総レベルは、余分なコピーの位置に関係なく一定であり、内因性β-グロビン遺伝子に由来する転写量とほぼ等しかった（Dillonら、1997年）。 トランスジェニックコンストラクトにおけるLCRに対するβ-グロビン遺伝子群の反転は、遺伝子発現の深刻な摂動をもたらした。 β-グロビンはすべての発生段階で発現していたが、胚性遺伝子（∊）は全く発現していなかった。 2つのヒトγ-グロビン遺伝子の転写も減少していたが、これはおそらくLCRに対する成体グロビン遺伝子との競合によるものであると思われる。 野生型遺伝子座では、2つのγ-グロビン遺伝子の転写レベルは異なっている。 逆β-グロビン遺伝子群トランスジーンでは、これら2つの遺伝子の発現レベルが逆転しており、競合していることがわかる（Tanimoto et al.、1999）。 これらの結果は、LCRへの近接性がβ-グロビン遺伝子座における遺伝子転写の重要な決定要因であることを主張している。
リンクモデルは、調節要素間の直接接触が起こる必要がないことを提唱するものである。 Hispanic欠失調節領域と他の未知のクロマチン要素は、遺伝子座全体にオープンクロマチン構造を伝播させるためのプラットフォームとして機能することが提案されている。 クロマチンは、DNAに沿って直線的に伸びるタンパク質複合体によって開かれ、この配置に維持されるであろう。 このような複合体は、LCRとプロモーターを結びつけていると考えられる。 そして、個々の遺伝子プロモーターは、個々の遺伝子発現のために、発生学的および遺伝子特異的な因子をリクルートする役割を果たすであろう。 ヒトLCRと胚性グロビン遺伝子（∊）および胎児グロビン遺伝子（γ）のような個々の遺伝子を含む導入遺伝子の解析は、これらの遺伝子の正しい発生的発現が他のどのグロビン遺伝子も存在しない場合に起こることを示した（Dillon and Grosveld, 1991; Lloyd et al, 1992; Shih et al,1990）。 これらのデータは他の研究（Behringerら、1990；Enverら、1990）と相反するように思われる。 おそらく、トランスジェニックコンストラクトの違い、つまり、どのシス作用性調節エレメントが含まれるかの違いによって、この矛盾が説明されるのであろうと思われる。 競争はリンクモデルによって、例えばアクセシビリティの伝播を防ぐ境界要素を呼び出すことによって説明することができる。 グロビン遺伝子プロモーターがこのような役割を果たし、下流の遺伝子座のオープンを防ぐことが提案されている（Bulger and Groudine, 1999）。
いずれのモデルも、またはそれらの組み合わせも、抗原受容体遺伝子再配列の細胞制御の根底にあるクロマチン構造の変調を説明できるだろう。 ルーピング・モデルは、シス作用要素が、間にあるDNAのクロマチン構造を変化させることなく、離れた要素に影響を与える魅力的なメカニズムを提供する。 例えば、IgHイントロンエンハンサーとVHプロモーターが直接相互作用すれば、このV遺伝子セグメントのRSSを取り巻くクロマチン構造を選択的に開き、RSSをDJ遺伝子セグメントの近傍に近づけることができる。 このようなリンクモデルは、クロマチンの構造変化を、ある要素からドメイン全体に伝播させることができる魅力的な手段である。 例えば、TCRβ遺伝子座のアクセスはエンハンサーから始まり、D遺伝子セグメントを経てV遺伝子セグメントへと上流に移動し、徐々にRSSにアクセスできるようになる可能性がある
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