臨床薬理学
作用機序
オロパタジンはヒスタミンH1 -受容体拮抗薬である。 オロパタジンの抗ヒスタミン作用は、単離組織、動物モデルおよびヒトで証明されている。
薬力学
心影響
プラセボ対照の心血管系安全性試験において、健康なボランティア32人にオロパタジン20mg内用液（推奨1日点鼻量の8倍）を14日間にわたり1日2回内服した。 ベースラインからのQTcF（Fridericiaの心拍数補正法によるQT補正）の変化量は、オロパタジンが-2.7 msec、プラセボが-3.8 msecであった。 プラセボ投与群では、ベースラインからのQTcFの変化が30～60msecの被験者8名、60msecを超える被験者1名、500msecを超える被験者はいなかった。 パタナス点鼻液2回/日、1回/鼻孔を投与した通年性アレルギー性鼻炎患者429例を対象とした12カ月間の試験において、オロパタジン塩酸塩のQT延長作用は認められなかった
Pharmacokinetics
オリパタジンの薬物動態特性については、鼻腔、口腔、静脈及び眼局所経路による投与の後調査された。 オロパタジンは、検討したすべての経路において、広い用量範囲にわたって直線的な薬物動態を示した。 パタナス点鼻液の1日2回鼻腔内投与後、30分から1時間の間に血漿中濃度のピークが認められ、オロパタジンの吸収は良好であった。 オロパタジンの平均（± SD）定常ピーク血漿中濃度（Cmax）は16.0 ± 8.99ng/mLであった。 また、曲線下面積（AUC0-12）を指標とした全身曝露量は平均66.0 ± 26.8 ng-h/mLであった。 鼻腔内投与されたオロパタジンの平均絶対的バイオアベイラビリティは57％であった。 また、パタナス点鼻薬の複数回鼻腔内投与による平均蓄積率は約1.3％でした。 パタナース点鼻液の1日2回鼻腔内投与によるSAR患者のオロパタジンの全身曝露量は、健常者と同程度であった。 オロパタジンは吸収され、血漿中濃度のピークは15分～2時間後に観察された。 定常状態のCmaxは23.3 ± 6.2ng/mL、AUC0-12は平均78.0 ± 13.9ng-h/mL でした。
分布
オロパタジンの蛋白結合率はヒト血清中で約55％と中程度で、濃度依存性は0.1～1000 ng/mL で認められませんでした。 オロパタジンはヒト血清アルブミンに主に結合した。
代謝
オロパタジンは広範に代謝されない。 オロパタジンの経口投与後のプラズマ代謝物プロファイルに基づいて、少なくとも6つのマイナー代謝物がヒト血漿中に循環する。オロパタジンはピーク血漿総放射能の77％を占め、すべての代謝物は合わせて< 6％となった。 これらのうち2つは、オロパタジンN-オキシドとN-デスメチルオロパタジンとして同定されています。 ヒトのチトクロームP450アイソザイム（CYP）およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）をcDNA発現させたin vitro試験において，N-デスメチルオロパタジン（Ml）の生成は主にCYP3A4によって触媒され，N-オロパタジン（M3）は主にFMO1およびFMO3によって触媒されることが確認された． 33,900ng/mLまでのオロパタジンは、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1およびCYP3A4の特定基質のin vitro代謝を阻害することはなかった。 オロパタジンおよびその代謝物がCYP酵素の誘導体として作用する可能性は評価されていない。
排泄
オロパタジンの血漿中排泄半減期は8～12時間である。 オロパタジンは主に尿中に排泄される。オロパタジン塩酸塩の経口投与量の約70％が尿中に、17％が糞便中に回収された。 24時間以内に尿中に回収された薬物関連物質のうち、86％は未変化体のオロパタジンで、残りはオロパタジンN-オキシドおよびN-デスメチルオロパタジンであった
特別な集団
肝障害。 肝障害の影響を検討する薬物動態学的試験は実施されていない。 パタナセ点鼻液の代謝は軽度の排泄経路であるため、肝障害のある患者において投与方法を調整する必要はない。 腎障害：単回経鼻投与時のコロパタジンの平均Cmaxは、健常者（18.1ng/mL）と軽度、中等度及び重度の腎障害者（15.5～21.6ng/mL）の間で顕著な差は認められなかった。 血漿中AUC0-12の平均値は、重度腎障害患者（クレアチニンクリアランス< 30mL/min/1.73 m²）で2倍高かった。 これらの患者では、コロパタジンの定常状態の血漿中ピーク濃度は、忍容性の高い20mgの1日2回経口投与で観察された濃度より約10倍低くなった。 これらの所見から、腎障害のある患者においてパタナス点鼻液の投与方法を調整する必要はないことが示唆された。 性別：オロパタジンを複数回投与した場合、女性のSAR患者における全身曝露量（Cmax及びAUC0-12）の平均値は、男性のSAR患者における値よりもそれぞれ40％及び27％高かった。
年齢：6～11歳の小児：6～11歳の患者におけるオロパタジン、オロパタジンN-オキシド及びデスメチルオロパタジンの全身薬物動態の特徴を、パタナス点鼻スプレーを1日2回鼻孔当たり1スプレー、少なくとも14日間投与した42例の小児患者データを使用して検討しました。 オロパタジンの平均Cmax（15.4 ± 7.3 ng/mL）は、成人（78.0 ± 13.9 ng-h/mL）の約2分の1以下であり、小児におけるオロパタジンの薬物動態の特徴を示した。 また、オロパタジンN-オキシドのCmaxおよびAUC0-12は、成人と同程度であった。 N-デスメチルオロパタジンのCmaxおよびAUC0-12は、それぞれ成人で観察された値より約18％および37％高いことがわかった。
2～5歳の小児。 パタナス点鼻液の成人推奨用量の半分を1日2回、14日間投与した66名の小児患者（2～6歳未満）の疎なデータ（1名あたり約5サンプル）に対して母集団薬物動態法を用いてオロパタジン、オロパタジンN-オキシド及びN-脱メチルオロパタジンの全身薬物動態の特徴を検討した。 オロパタジンの平均Cmax及びAUC0-12は、それぞれ13.4±4.6ng/mL及び75.0±26.4ng*hr/mLであった。 オロパタジンN-オキシドおよびNdesmethylオロパタジンの平均CmaxおよびAUC0-12は、6～11歳の患者のそれと同様であった。
薬物相互作用試験
オロパタジンは主に腎排泄によって除去されるので、肝臓酵素の阻害剤との薬物相互作用は予想されない。オロパタジンはCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1およびCYP3A4の特定の基質のin vitro代謝を阻害しなかった。 これらのデータから、P450阻害を伴う薬物相互作用は予想されない。 また、オロパタジンのタンパク質結合率は55％であることから、血漿タンパク質からの置換を介した薬物相互作用も期待されません。
動物毒性学
生殖毒性学
オロパタジンは、ウサギとラットにそれぞれ400または600mg/kg/日（mg/㎡ベースでそれぞれ成人のMRHDの約1,400倍と1,000倍）までの経口用量で催奇形性はなかったとされています。 しかし，ウサギでは25 mg/kg（amg/m²ベースで成人のMRHDの約88倍）以上の経口投与で，ラットでは60 mg/kg（mg/m²ベースで成人のMRHDの約100倍）以上の経口投与で生児数の減少が観察された． ラットでは、60mg/kg（mg/m²ベースで成人のMRHDの約100倍）以上の経口投与で分娩後4日目の仔の生存率と体重が減少したが、20mg/kg（mg/m²ベースで成人のMRHDの約35倍）投与では生存率に影響は認められなかった。
臨床試験
12歳以上の成人および思春期患者
パタナス点鼻薬の有効性と安全性は、季節性アレルギー性鼻炎の症状を持つ12歳以上の成人および思春期患者を対象に2週間にわたる3つの無作為二重盲検群間比較対照臨床試験で評価された。 この3つの臨床試験は米国で実施され、12歳以上の患者さん1,598名（男性556名、女性1,042名）を対象としました。 この3つの臨床試験では、587名の患者さんにPATANASE Nasal Spray 0.6%が、418名の患者さんにPATANASE Nasal Spray 0.4%が、593名の患者さんにビヒクル点鼻液が投与されました。 有効性の評価は、4つの鼻の症状（鼻づまり、鼻漏、鼻のかゆみ、くしゃみ）を0から3のカテゴリー別重症度スケール（0＝なし、1＝軽度、2＝中等度、3＝高度）で患者が記録し、反射的または瞬間的スコアで評価したものであった。 反射スコアは、過去12時間の症状の重症度を記録し、瞬時スコアは、記録した時点の症状の重症度を記録する必要があった。 有効性の主要評価項目は、2週間の治療期間中の朝夕の反射的鼻症状合計スコア（rTNSS）の平均値のベースラインからの変化率におけるプラセボとの差としました。 3つの試験すべてにおいて、パタナース点鼻液は1日2回、鼻孔に2回噴霧され、点鼻液と比較してrTNSSが統計的に有意に減少した。 代表的な 2 つの試験における rTNSS の結果を表 3 に示す。
表3: 季節性アレルギー性鼻炎の成人および青年患者における平均反射的鼻症状スコア（rTNSS）
| 治療法 | N | Baseline | Change from Baseline | Difference from Placebo | |||||
| Estimate | 95% CI | p->Eastimate | |||||||
| 試験1 | PATANASE Nasal Spray 0.6% | 183 | 8.71 | -3.63 | -0.96 | (-1.42, -0.51) | < 0.0001 | ||
| パタナス点鼻スプレー 0.4% | 188 | 8.9 | -0.71 | (-1.17, -0.26） | 0.0023 | ||||
| パタナス点鼻スプレー | 191 | 8.75 | -2.67 | 試験2 | Patanaese 点鼻剤 0.0024 | 試験2 | Patanaese 点鼻剤 0.0026 | ||
| New!6％ | 220 | 9.17 | -2.9 | -0.98 | (-1.37, -0.59) | < 0.0001 | |||
| PATANASE Nasal Spray 0.4％ | 228 | 9.26 | -0.72 | (-1.11, -0.33) | 0.0003 | ||||
| vehicle nasal spray | 9.003 | 2.0030.003 | 0.003 | 0.003 | 2.003 | -1.92 | |||
副次評価項目として目のかゆみ、涙目を評価したが、目の充血は評価していない。 2つの試験において、パタナース点鼻液で治療された患者は、ビヒクル点鼻液と比較して、目のかゆみと涙目の反射症状スコアの減少が有意に大きくなりました。 これらの試験において、作用発現は投与1日後に認められた。 これらの試験では、季節性アレルギー性鼻炎の患者を環境暴露ユニットで高濃度の花粉に暴露した後、PATANASE Nasal Sprayまたはビヒクル点鼻薬を各鼻孔に2噴霧し、その後12時間にわたりアレルギー症状を毎時間自己申告し、瞬時スコアで評価しています。 パタナス点鼻液0.6%は、環境暴露単位での投与後30分で作用が発現することが確認されました。
6～11歳の小児患者
6～11歳の季節性アレルギー性鼻炎の患者を対象としたオロパタジン点鼻液の2週間にわたる臨床試験が3件行われました。 パタナーゼ点鼻液の有効性は、3試験中2試験で評価された。 有効性を示した2試験のうち1試験は、2週間の無作為化、二重盲検、並行群、多施設、プラセボ（鼻腔用スプレー）対照臨床試験で、6歳から12歳までの季節性アレルギー性鼻炎の子ども1，188人が参加しました。 有効性の評価は、4つの鼻の症状（鼻づまり、鼻漏、鼻のかゆみ、くしゃみ）を0から3のカテゴリー別重症度スケール（0＝なし、1＝軽度、2＝中等度、3＝高度）で患者・介護者が記録し、反射的スコアまたは瞬間的スコアで評価しました。 反射スコアは過去12時間の症状の重症度を、瞬時スコアは記録時の症状の重症度を把握したものである。 主要評価項目は、2週間の治療期間中の患者・介護者が報告する朝夕の反射的鼻症状スコア（rTNSS）の平均値のベースラインからの変化率におけるプラセボとの差とした。 パタナース点鼻液（1日2回、鼻孔に1回または2回噴霧）を投与された患者は、ビヒクル点鼻液と比較して、rTNSSにおいて統計的に有意に大きな減少を示しました。
表4: 小児患者（6歳～16歳）における平均反射性鼻症状スコア（rTNSS）。季節性アレルギー性鼻炎の11歳
| 治療 | N | Baseline | Change from Baseline | Difference from Placebo | ||
| 推定 | 95％ CI | p-(p値)値 | ||||
| PATANASE Nasal Spray 0.6％、1回1噴霧、1日2回 | 294 | 8.99 | -0.55 | (-0.90, -0.19) | 0.6％ | 0.0015 |
| Vehicle Nasal Spray 1日2回鼻孔に1回スプレー | 294 | -1.7 | ||||
同じ試験で、目のかゆみと涙目は副次評価項目として評価されましたが、目の充血は評価されませんでした。 パタナース点鼻液で治療された患者は、車両点鼻液と比較して、目のかゆみと涙目に関する反射的症状スコアが有意に減少しました。