ギャフィガンは、地方劇で舞台女優としてのキャリアをスタートさせ、ニューヨークに移ってからは、スケッチ・コメディ・グループや劇作家がオリジナル劇を展開する小劇団に出演していた。 この劇団は、シェイクスピア劇の上演を通して、都会の若者たちに読み書きの能力や演劇の技術を教えることを目的としたもので、ガフィガンは、非営利の劇団「Shakespeare on the Playground」を設立しました。 友人であり、後に夫となるジム・ギャフィガンとともに、コメディの執筆とプロデュースを開始。 それ以来、ジムのコメディ特番5本すべての脚本とプロデュースを手がけ、5本目の特番ではディレクターも務めた。
ジム・ギャフィガンとコナン・オブライエンが出演するアニメシリーズ「Pale Force」を共同執筆し、エミー賞にノミネートされた。 2013年、ガフィガンは夫と共に「ジム・ガフィガン・ショー」というタイトルのパイロット版を開発し始めた。 シーズン2の最終回を監督。 2016年8月、ジムとジーニーは、彼らが彼らの家族とより多くの時間を過ごすことができるように、ショーのシーズン3を続けないことにしました。
2015年7月、Gaffigan夫妻はNPR番組Ask Me Anotherに出演し、Gaffiganは新婚ゲームのバージョンを演じました。
2016年4月8日から、ガフィガンはジム・ガフィガンと夫妻の子供たちが出演する2017年のクライスラー・パシフィカのマーケティングキャンペーンに出演している
2016年3月、「ジム・ガフィガン・ショー」シーズン1エピソード「友人の神父」でクリストファー賞を受賞した。 また、フォーダム大学からテレビ・メディア部門のEloquentia Perfecta賞を受賞した。
2016年5月、ガフィガン夫妻はアメリカのカトリック大学で卒業式のスピーチを行った。 また、2018年5月20日には、ガフィガンの母校であるマーケット大学の卒業式で、ガフィガンズが講演を行った。 二人は卒業式の一部として名誉人文学博士号を授与された。
2018年6月、ガフィガンズは、ジム、マレ、ジャック、ケイティ、マイケル、パトリック・ガフィガンが出演し、ガフィガンが作・演出したショートビデオ『A Short Film by @JeannieGaffigan』を発表した。