shRNAは特異的かつ長期的な遺伝子サイレンシングが可能なため、遺伝子治療アプリケーションにshRNAを使用することに大きな関心が持たれてきました。
Gradalis, Inc.は、進行がんの治療に使用されるFANGワクチンを開発しました。 FANGは、免疫抑制性のあるトランスフォーミング増殖因子（TGF）β1およびβ2に対する二機能性shRNA（バイshRNA）に依存している。 患者から自己腫瘍細胞を採取し、二機能性shRNAと顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GMCSF）をコードするプラスミドをエレクトロポレーション法により生体外に導入した。 3271>
マリーナバイオは、家族性腺腫性ポリポージスの治療薬としてCEQ508を開発した。
グラダリス社は、進行性・転移性癌の治療に用いる二機能性shRNA-STMN1（pbi-shRNA STMN1）を開発した。 このpbi-shRNA STMN1はstathmin 1に対するもので、bilamellar invaginated vesicle (BIV) lipoplex (LP) 技術により腫瘍内に送達されます。
shRNAベースの治療薬には通常いくつかの課題が存在します。 shRNAは通常、ベクターの使用によって送達され、一般に効率的ではあるが、安全性については大きな懸念がある。 特に、ウイルスを用いた遺伝子治療法は、過去の臨床試験で危険であることが証明されている。 第一世代のレトロウイルス遺伝子治療では、ウィスコット・アルドリッチ症候群の治療でウイルスベクターを使用した患者の一部が急性T細胞白血病を発症している。 これは、ウイルスベクターの挿入位置が原因であることが判明した。 RISCの過飽和の可能性も問題である。 shRNAの発現レベルが高すぎると、細胞は内在性RNAを正しく処理できなくなる可能性があり、重大な問題を引き起こす可能性がある。 もう一つの課題は、患者が治療に対して免疫反応を起こす可能性である。 さらに、オフターゲット効果により、shRNAが意図しない他の遺伝子を不活性化する可能性もある。 新しいshRNAベースの治療法を成功させるためには、これらの課題をすべて考慮しなければなりません
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