 Abstract |
Cowden症候群（CS）は，まれにみられる常染色体優性多臓器遺伝性皮膚症で，一般に皮膚，口腔粘膜，甲状腺，乳房，消化管に病変を認める。 この症候群の特徴は、10歳代後半に発症すること、特に乳房と甲状腺の悪性化の可能性が高いこと、そして生殖細胞系列の突然変異が確認されることである。 80%の症例では、ヒト癌抑制遺伝子であるphosphatase and tensin homolog (PTEN) が変異しており、残りの症例ではKILLIN, SDH B/D, PIK3CA, AKT1 遺伝子が関与する変異が見られます。 その臨床症状は、CSの早期かつ正確な診断のための「必須真珠」であるだけでなく、癌の発生に数年先行するため、新生物の適時発見にも役立つ。 我々は、インドで初めて、また世界で3例目となるCSを伴う多指症の報告について述べ、最近の臨床的進展に焦点を当てたこの疾患のレビューを行い、悪性腫瘍の可能性を迅速に特定し管理するための定期的かつ徹底したスクリーニングについて強調する。 1354>
Keywords: 遺伝性皮膚疾患、多発性過誤腫症候群、ホスファターゼ・テンシンホモログ、KLLN（キリン）、遺伝性がん素因症候群
How to cite this article:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome.遺伝性がん素因症候群、多発性過誤腫症候群、キリン、ホスファターゼ・テンシンホモログ、KLLN、遺伝性がん素因症候群
How to cite this URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome.カウデン症候群: 症例報告、最新情報、診断およびサーベイランスルーチンの提案。 Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Available from: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
What was known?
- Cowden syndrome (CS) is a rare autosomal dominant multisystem complex genodermatosis, mostly due to PTEN mutations
- It has notable malignant associations that requires aggressive screening.これは、カウデン症候群の診断とサーベイランスルーチンを提案するものである。
| はじめに |
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Cowden症候群（CS）は1963年から記録されており、不完全な浸透度を持つまれな常染色体優性の多系統ハマルトマター、癌素因症候群である。 PTEN（phosphatase and tensin homolog）遺伝子に変異があり、皮膚粘膜の症状はほぼ共通しており、ゆっくりと進行し、甲状腺、乳房、骨格、消化管など様々な器官に症状が現れ、最終的には40％の患者に少なくとも1つの癌が発生することがある。 ここでは、過去に2例しか報告されていない、特徴的な粘膜皮膚丘疹、甲状腺腫、合指症、稀な多指症を伴うCSの症例について報告する。 1267>
| 症例報告 |
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41歳女性が5年前から首、腋窩、股、額に多数の隆起性固形病変を認め，頸部と鼡径部，額には扁平上皮を呈した． 彼女は生まれつき右手と左足にそれぞれ1本ずつ余分な指があり，前者は20年前に手術で切断された。 2年前に多結節性甲状腺腫のため甲状腺亜全摘術を受けた。 身体所見では，蒼白，巨頭，合指症（右第2趾と第3趾，左中指と薬指），左足の多指症，右小指に隣接する切断後の切痕がみられた． 皮膚所見では，額に多発性丘疹，頚部，腋窩，鼠径部にスキンタッグ，左中指と右薬指の背にそれぞれ1個の疣状結節，頚部正中線の瘢痕（甲状腺切除），合体丘疹の石畳状舌がみられた． CSの症例と診断され、検査が行われた。 血液学的検査はヘモグロビン（9gm％）以外正常であった。 画像検査（腹部・骨盤超音波検査、胸部X線検査、心電図、脳MRI、心エコー）、特殊検査（上部消化管内視鏡、結腸内視鏡、マンモグラフィー）。 異常なし。 PTEN遺伝子変異の検査は不可能であった。 アクロコルドン、顔面丘疹は電気焼灼、尖圭結節は切除し、1年毎のサーベイランスを勧めている。
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図1：両側合指（第2、3趾）、片側多指（左足） クリックして表示 |
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図2: 左足多指（左足）。 額全体に多数の肌色の丘疹 クリックすると拡大します |
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図3.額全体に多数の肌色の丘疹 クリックすると拡大します |
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図4.頸部に多発する色素沈着性スキンタグ ここをクリック 「 |
| Discussion |
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もともとコステロによって記述されていたが、ロイドとデニスはこの存在を定義して、乳癌で死亡した患者のRachel Cowdenから命名している。
染色体10q23.3に存在するPTEN腫瘍抑制因子の生殖細胞変異が検出され、その結果生じたタンパク質の機能喪失により、ホスホイノシトール3キナーゼ/AKT経路を介して制御できない細胞増殖がCSの診断基準を満たしている患者の80%で起こっている。 コハク酸デヒドロゲナーゼB/D（SDHB/D）遺伝子は、患者の10%に見られる。 PTEN または KILLIN（後者は TP53 によって制御される新規癌抑制遺伝子で、PTEN 遺伝子と同じ位置にあり、同様の機能を持つが、反対方向に転写される）の過小発現は、機能喪失や高メチル化などの他のメカニズムによって、残りの CS 症例の大部分を占めると思われる。 最近発見されたphosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-3 kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA) とAKT1遺伝子により、CS感受性遺伝子は現在6つとなったが、PTEN、KILLIN、SDHB/Dが92%を占めている。 CSの診断基準は、1983年にSalemとSteckによって最初に提案された。 2000年には子宮内膜癌と腎細胞癌が追加され、国際Cowdenコンソーシアム（1995年）はCSファミリー把握のための分類改訂を推奨している。
先に述べたように、多数の病変、特にゆっくりと進行する粘膜皮膚病変があるため、皮膚科医は本症を疑い、適時の検査と積極的なスクリーニングを開始することが必要である。
粘膜皮膚症状は、患者の99～100％に認められ、顔面丘疹、特にトリキレンマ、肢端角化症（70％）、ピンポイント手掌足底孔（40％）、およびアクロコルドン（15％）から皮下脂肪腫まで、より特徴のない色素異常、萎縮、嚢胞性および爪ジストロフィ病変、さらに良性腫瘍も発生する。 最近（2007年）、2型分割型CSに特徴的な非器質性表皮母斑であるLinear Cowden母斑が、別個の存在として確立された。 基底細胞癌、メルケル細胞癌、扁平上皮癌が発生する。 口腔内病変（83％）は、一般に “cobblestone appearance “を呈する合体した白色舌状丘疹として発生する。
皮膚外見は約90％に認められ、最も多く（67％）は甲状腺腫、舌小体嚢胞、甲状腺炎（3％）、甲状腺機能低下/低下症、腺腫および癌（12％）である。 骨格の異常は3分の1に認められ、最も広範な大頭症（80％）、珍しい多指症は過去に2回報告されただけで、その他は高アーチ口蓋（15％）、アデノイド顔貌、脊椎側湾症、骨嚢胞、合指症など。 乳房の病気は50-76%で報告されており、その多くは線維腺腫（80%）と線維嚢胞性疾患（60%）で、後者は通常前癌で、患児の36%に腫瘍が発生した。 若年（平均40歳）で乳癌を発症するリスクが85％と高く、両側性乳癌が25％あることから、厳重な監視と必要であれば予防的乳房切除術が必要である。
消化器内視鏡検査では、ポリープ（85％）が発見され、病理学的には大腸がんが多い。 病理学的に：主に過誤腫性であるが、大腸癌の生涯リスクは16％である。
管理は、高い疑い指数と徹底的な検査により、CSの早期診断が可能となった後、対症療法または美容的なものでなければならない。 粘膜皮膚病変は、アシトレチンの全身投与に速やかに反応するが、中止すると再発する。 顔面丘疹は疣贅のあらゆる治療法が試みられている。 今後の治療法としては，PTEN に関連する分子経路を回復させることが目標となる． 米国国立がん研究所が2012年10月に発表した研究によると、mTORタンパク質を早期に標的とし、ラパマイシンを適時投与してPI3K/Akt経路を抑制することが有益であると考えられている。 SDH遺伝子変異を有するCS患者におけるビタミンEの抗がん補助剤および予防剤としての役割は、確立されています。
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表1 カウデン症候群のベースラインワークアップ案 こちらをクリック |
CSの粘膜皮膚症状はがん発症に数年先行するため、皮膚科カウンセリングにより、これらの患者にがん予防のための専門的スクリーニングの機会を与えることができます。 私たちは、全米包括的がんネットワーク（NCCN）ガイドライン（2010年更新版）を参考に、21歳になったら乳房マンモグラフィー/MRIを毎年開始し、Reigert-Johnsonらの勧告に従って10歳以降は甲状腺USGを行い、子宮摘出と甲状腺摘出を予防するよう修正したスクリーニングルーチンを提案している。
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表2 カウデン症候群のスクリーニングルーチン案 こちらをクリック |
遺伝子異常検査はがん管理に役立つ、例：。 例えば、PTEN変異を持つ患者よりも乳がん（3倍）および腎臓がん（>2倍）の割合が高いKILLINハイパーメチル化を持つ患者は、がんサーベイランスをいつ開始すべきか、予防的手術を考慮すべきかについて患者に情報を提供することができます。 CSでは散発的な変異が多く見られるが、我々の例でもそうであったように、一親等以内の親族にも遺伝子検査を勧めるべきである。
| 結論 |
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我々の患者のように、ほとんどの患者は単に粘膜皮膚病変の美容管理のために受診するので、皮膚科医は好機を得たといえるだろう。 したがって、疑いを持ち、適切な検査を行い、提案したような積極的なスクリーニングを行うことで、適時診断が可能となり、その結果、適切な管理ができるようになる。
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What is new?
- 新しいCS感受性遺伝子が発見され、その数はPTEN、KILLIN、SDHB/Dを含む6個に増えた。PIK3CAとAKT1
- CSの病態における新規遺伝子の発見は、ビタミンEなどの新しい治療法への道を開き、遺伝カウンセリングに適した患者を指摘するのに役立つだろう
- Sirolimus for treatment of CS CSのハマルトマ
- CSの新規診断患者のベースライン検査ルーチン
- CSにおける様々な癌の最近の発生率に基づく積極的なスクリーニングルーチン
- CSによる多指症のインド初、世界第3位の報告。
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